Генно-инженерные технологии в лечении бронхиальной астмы

Станислав Жураковский:

Всем добрый вечер, это программа «Медицина от А до Я», здесь мы разбираем одну конкретную тему, которую вы нам присылаете, обсуждаем с экспертами, со специалистами, с людьми своего дела. Сегодня вместе с нами научный руководитель аллергологического отделения ГКБ имени Плетнева, доцент кафедры пульмонологии ФДПО ИНОПР ФГБОУ ВО РНИМУ имени Пирогова, кандидат медицинских наук Надежда Павловна Княжеская.

Надежда Княжеская:

Это нынешнее название Второго медицинского института, многие врачи его заканчивали.

Станислав Жураковский:

Вы специалист в области лечения тяжелых видов бронхиальной астмы, и мы сегодня будем говорить про технологии в лечении бронхиальной астмы, в том числе генно-инженерные. Обычно в начале программы мы просим определение, как по учебнику, чтобы было понятно, о чем мы говорим, потому что люди иногда под самыми простыми вещами подразумевают совсем разные случаи. Что такое тяжелая астма, чем отличается от обычной?

Надежда Княжеская:

Ничем не отличается от обычной кроме того, что протекает тяжело, это частые обострения, госпитализации, или на амбулаторном этапе большая терапия, это одна категория больных. Другая категория больных — это та категория, которая имела реанимационное пособие в анамнезе, то есть когда человек попадал в реанимационное отделение. Наиболее тяжелые пациенты, которым проводилась искусственная вентиляция легких. Если в анамнезе есть такой эпизод, то пациент должен сказать это доктору, потому что по медицинской документации не всегда понятно. Человек говорит, что был в реанимации, и мы всегда спрашиваем: была ли вентиляция или вам давали просто кислород, это разные вещи. Но в любом случае попадание в реанимацию — не самый благоприятный вариант течения этого заболевания.

К тяжелым больным относятся люди, которые принимают очень большой объем терапии и могут достичь приемлемого течения. Есть люди, которые получают такой же большой объем терапии, но не достигают эффективности, и они тоже считаются тяжелыми. Также тяжелыми считаются пациенты, которые постоянно принимают системные гормоны, по правилам они должны быть в таблетках, но могут принимать в пролонгированных инъекциях или другим способом, включая ректальный, потому что есть свечи с гормонами, их тоже иногда используют, в нашей стране реже, но в мировой практике существует.

Станислав Жураковский:

Тяжелая астма — это врожденное или приобретенное заболевание, есть такое подразделение?

Надежда Княжеская:

Такого подразделения по бронхиальной астме нет. Астма — это всегда болезнь, обусловленная генами. Пациенты очень часто рассказывают, что я болел бронхитом, меня не долечили, и получилась астма. Так никогда не бывает, астма — генетически предрасположенная болезнь. Наиболее изученный вариант передачи генетики — это люди с аллергией, то есть необязательно мать передаст сыну или дочери, а иногда оба родителя больны, свои гены, но если один родитель болеет, то вероятность до 20-25% передачи этих больных генов, если оба родителя, то процент побольше, но не 100%.

Станислав Жураковский:

Кто в группе риска, даже если у родителей не было таких предрасположенностей?

Надежда Княжеская:

К сожалению, у нас нет генной диагностики бронхиальной астмы, можно секвенировать геном, посмотреть, есть ли поломка, но сказать точно, что у вас есть ген филаггрин, значит обязательно будет страдать кожа — необязательно. Геном человека изучен, секвенирование генома — это изучение определенных его частей, но это не может нам дать никаких прогнозов.

Станислав Жураковский:

Как диагностируется астма?

Надежда Княжеская:

Анамнез, то есть опрос пациента, во всех международных и отечественных клинических рекомендациях написано, что астма — болезнь, которая выявляется на основании сбора анамнеза, анамнез — это история болезни.

Станислав Жураковский:

Какие передовые методы лечения астмы сегодня уже применяются?

Надежда Княжеская:

Расскажу с самого начала. Астма известна со времен Гиппократа, и впервые описание в литературе у Гомера в «Илиаде», кто-то из героев болел астмой, и он достаточно подробно описывает приступ удушья. Во времена Гиппократа, а другое его имя Асклепий, греческое имя, создавались специальные лечебные учреждения для профилактики болезней. Туда нельзя было поместить безнадежного больного, они помещали пациентов, у которых был хороший прогноз, и среди этих пациентов были астматики. Дальше человеческая мысль развивалась, и ученые уже в XVI веке предположили, что астма связана с поражением кожи, насморком и непонятными аллергическими реакциями на жареную рыбу. В XVI веке, когда не было никакой диагностики, кроме трубки и ума врача, предположили, что эта болезнь связана с бронхами и что в бронхах имеется перестройка. Поллиноз был описан в 1819 году в виде астмы, сезонного аллергического ринита, конъюнктивита и каких-то высыпаний на коже, и достоверных источников, что в России делались такие умозаключения по поводу аллергических реакций, у нас нет.

Когда же произошла трагедия с бронхиальной астмой, когда это стало пандемией? Конец XIX - начало и вторая половина XX века — это век бронхиальной астмы. На сегодняшний день в мире 340 млн жителей имеют этот диагноз, то есть минимальное количество астматиков в стране 5%, максимальное в очень экологически развитых странах, например, Новой Зеландии, достигает 22%. В России немножко другая статистика, это связано с тем, что врачи неохотно ставят такой диагноз. Мы их учим в институте, мы учим их в ординатуре, и все равно они хотят больших подтверждений этого диагноза, а это не всегда возможно сделать. Часто болеющий ребенок, у которого бесконечные бронхиты, должен быть внимательно обследован педиатром на болезни, которые могут иметь инфекционные проявления, но их значительно меньше.

Станислав Жураковский:

С чем мог быть связан рост эпидемии? Промышленная революция прошла…

Надежда Княжеская:

Есть несколько теорий, и самая популярная на сегодняшний день гигиеническая, что мы перестали болеть инфекционными болезнями, и наш иммунитет второго типа заскучал. Иммунитет первого типа связан с наличием инфекционных болезней, ковид был типичным, а астма протекает по второму типу иммунитета, она связана с определенными клетками в человеческом организме, в частности эозинофилами, не все, но большинство астм. Первый тип иммунитета здесь не должен особо работать, но тут и отказ от прививок, и уход от многих инфекционных заболеваний, и хорошая профилактика, хорошая еда — никогда человечество не ело столько белка, а иммунитет любит белок.

Ответственный за аллергию иммуноглобулин был открыт в 1968 году. Ученые, уже открыв иммуноглобулин А, М, G и установив их роль в формировании болезни, понимали, что аллергия тоже идет по своему особому пути, и искали этот иммуноглобулин, найти его было трудно, потому что его нужно было измерять в других единицах. Независимая группа ученых, японская чета Ишидзаки возглавляла группу, открыла иммуноглобулин Е, который ответственен за аллергию. В это же время в Швеции в университете Уппсала Йоханссон также открыл специфический иммуноглобулин Е, который ответствен за определенные виды реакции. Это открытие было номинировано на Нобелевскую премию, они ее не получили, но с 1968 года аллергология как наука начала бурно развиваться во всех странах, в том числе и в нашей стране.

Я выпускница второго медицинского университета, в котором я сейчас работаю, это моя альма-матер, и на кафедре патофизиологии академик Андрей Дмитриевич Адо создал первую в России группу своих сотрудников, которые стали первыми аллергологами-иммунологами, и некоторые из них до сих пор работают. Казанский университет активно принимал участие, но мы и многие поколения после меня учились по учебнику Адо и Ишимовой, эти ученые занимались аллергическими реакциями. Первые центры были созданы на базе Первой градской больницы, потом появился институт иммунологии, кафедра и так далее.

Станислав Жураковский:

Если говорить про генно-инженерные технологии в пульмонологии, как они работают, какой механизм внутри?

Надежда Княжеская:

Первое, что изменило характер течения бронхиальной астмы, это появление ингаляционных гормонов, потому что они безопасны, действуют в очень малых дозировках и обладают мощнейшим противовоспалительным действием, потому что ингаляционно они попадают туда, где болит. Но ингаляционные стероиды сами по себе менее активны, если их не соединяют с бронхолитиками, которые расширяют бронхи.

На сегодняшний день основой терапии бронхиальной астмы с первой ступени до пятой является назначение ингаляционных стероидов и длительно действующих бета-2-агонистов. На четвертой, пятой ступени присоединяются длительно действующие холинолитики и антагонисты лейкотриенов. Препаратов не так много, и возникла идея создания других видов препаратов, это происходит все время, как только открывается хоть какой-то малейший механизм, к нему сразу ищут точки приложения. Так были созданы ингаляционные стероиды, длительно действующие бета-2-агонисты, антагонисты лейкотриенов, но здесь мы ближе к макроуровню. А когда стали изучать особенности течения каждого фенотипа бронхиальной астмы, выделили два типа: один связан с эозинофилами, второй не связан с эозинофилами. В эозинофильную астму входит огромное количество больных, которые имеют аллергию.

Иммуноглобулин Е был первой мишенью для создания препарата, который блокировал бы иммуноглобулин Е в сыворотке крови. В 1997-1998 гг. этот препарат появился в рамках клинических исследований, препарат назывался омализумаб, это было моноклональное антитело против иммуноглобулина Е, и если представить, это выше космоса, потому что это микросоединение, которым создаются точечные блокаторы. Этот препарат появился у нас в 1997 году в рамках клинических исследований, мы уже вели больных под руководством Александра Григорьевича, я входила в группу тех, кто занимался, и для нас это был не просто прорыв, мы ощутили себя по-другому, и больные себя ощущали по-другому. Больные в плацебо-группе были очень ухоженные, мы за ними смотрели, лечили, но то, что происходило в другой группе — мы даже не знали, кто из них что получает, но это было видно по тому, как себя чувствовали пациенты.

В 2007 году препарат был зарегистрирован для лечения аллергической астмы, а в 2014 году он был зарегистрирован для лечения хронической спонтанной крапивницы, которая не имеет аллергической основы, то есть у него есть еще и другие механизмы действия. В 2021 году омализумаб был зарегистрирован для лечения полипозного риносинусита, как изолированное показание, и круглогодичного или сезонного ринита. Я знаю, что многие пациенты, которые очень тяжело переносят пыльцевую аллергию, просто колют на сезон цветения этот препарат и чувствуют себя достаточно хорошо. Но если в астме он датирован государством, то при других показаниях пока нет, это связано с тем, что астма является жизнеугрожающей болезнью.

В последнее десятилетие появились другие препараты этого же звена, которые действуют на интерлейкин-5. Интерлейкин-5 все считали вторичным мессенджером, но его стали изучать, изучили, и оказалось, что он вызывает мощнейшую эозинофильную реакцию в бронхиальной дереве, и к нему нашли три препарата, которые непосредственно блокируют. Меполизумаб блокирует сам интерлейкин-5, а последний препарат бенрализумаб блокирует рецептор на эозинофиле к интерлейкину-5, то есть это не просто точечная, а особая технология. Есть еще один препарат, который блокирует интерлейкин-4 и13, потому что один из них отвечает за аллергические реакции, а другой за перестройку бронхиального дерева, но у них есть одно звено. Очень популярный препарат, мы его тоже используем, и он лечит не только бронхиальную астму, но и атопический дерматит, полипозный риносинусит. В программе лечения только тяжелая бронхиальная астма. И последний препарат, который появился у нас в стране полгода назад, тезепелумаб, который блокирует интерлейкины, определенные структуры на самом верхнем уровне, когда разрушается эпителиальная ткань. Объяснить и понять, как это происходит, я не могу, но то, что они работают, и то, что эти технологии заставляют врачей по-другому смотреть на своих пациентов, это однозначно. На сегодняшний момент врач-терапевт, или врач-педиатр, или врач-пульмонолог и аллерголог должны внедряться в геноидные структуры болезни. Это довольно сложная работа, но интересная.

Станислав Жураковский:

Когда назначаются препараты?

Надежда Княжеская:

У каждого пациента мы собираем анамнез, смотрим анализы, изучаем его иммунный статус, потому что если очень высокие эозинофилы, то необязательно это будет астма, это могут быть астмоподобные состояния. Довольно высокий процент людей, которые имеют диагноз тяжелая астма, вообще не имеют астмы, у них другие болезни.

Станислав Жураковский:

Это ошибка на стадии постановки диагноза?

Надежда Княжеская:

Это сложно, потому что связано и с психологическим состоянием пациента, и с другой болезнью, которая может имитировать астму, может быть связано с очень серьезными, происходящими внутри человеческого организма изменениями. Поэтому если диагноз тяжелая астма установил участковый доктор, он должен передать этого пациента тем врачам, которые непосредственно занимаются этими больными. В Москве есть два официальных центра — больница имени Плетнева, аллергокабинет, и аллергокабинет в 52-й больнице.

Станислав Жураковский:

Препараты и лечение назначаются по ОМС?

Надежда Княжеская:

Просто так это получить нельзя. Если считается, что пациента можно направить на такое лечение, он направляется в эти два центра, и за счет Департамента здравоохранения Москвы по специальному разрешению получает тот или иной препарат, какой именно — уже зависит от того, как болеет пациент.

Станислав Жураковский:

И дальше он на этом препарате продолжает жить.

Надежда Княжеская:

Да, но он продолжает получать базисную терапию, мы ее тоже изменяем, у многих больных уходим от системных стероидов, снижаем объем базисной терапии, но терапия длительная и очень дорогая.

Станислав Жураковский:

За последние 25 лет есть выход на новый уровень. Есть ли что-то на подходе, что может вывести дальше вас, как науку, на новый уровень в лечении, по крайней мере интересные области?

Надежда Княжеская:

Пока в астме все достаточно хорошо разработано. Будущее в астме — это изменение генотипа, но для этого сначала надо все открыть в генотипе. Думаю, что найдут. Есть один препарат, который работает у детей на миостении первого типа, но мы слышим по телевидению, что это стоит 160 млн, когда собирают деньги. Почему этот препарат нужно быстро ввести, потому что он вмешивается в геном, изменяет его, и нужно успеть до того, как человек начал формировать. В астме пока таких препаратов нет, но это первые ласточки, которые изменят человека с астмой. Для астматика очень важно понять, что на сегодняшний день даже без генно-инженерной терапии существует масса препаратов, которые нужно подобрать, которые нужно регулярно принимать, которые позволят человеку жить как обычно.

Станислав Жураковский:

Какие самые частые если не ошибки, то неточности совершают коллеги при диагностике? Профессор Шиповский рассказывал, что асцит излечим, а многие в поликлинике банально пугаются и говорят, что это неизлечимо. Есть ли типичные ошибки, которые повторяются у коллег из раза в раз?

Надежда Княжеская:

В основном это плохая диагностика, в частности очень плохо в поликлиниках делают функцию внешнего дыхания. На нашей кафедре есть специальные курсы, которые может посетить любой пульмонолог, аллерголог, педиатр, врач любой специальности, который так или иначе связан с нашими пациентами, мы его обучим, как правильно относиться к полученным данным. Я сейчас обсуждаю со своим заведующим кафедрой, а не сделать ли нам такие курсы для сестер, чтобы мы их на месте обучили, как правильно делать, потому что маневры дыхания довольно сложные, и если пациент делает их неправильно, нас уводит вообще в другую сторону.

Другой вариант — сейчас очень много препаратов, и врачи иногда назначают препараты, которые друг с другом не совместимы. Это серьезная ошибка, потому что не все препараты, которые действуют на расширение бронхиального дерева, сочетаются друг с другом, а их несочетание может привести к сердечным проблемам.

Станислав Жураковский:

Спасибо большое, до новых встреч.