Нейроэндокринология: Аденомы гипофиза

Плещева Анастасия: Здравствуйте, с вами "Гормоны под прицелом". Сегодня мы будем разбирать нейроэндокринологию. У нас в гостях эндокринолог, кандидат медицинских наук, Лилия Ростомян. Здравствуйте, Лилия.

Лилия Ростомян: Здравствуйте. 

Плещева Анастасия: Давайте поговорим о формах гигантизма, которые зависят от гормона роста. Что это такое?

Лилия Ростомян: Есть разные формы гигантизма. Наш разговор посвящён СТГ-зависимому гигантизму, чаще всего он обусловлен избыточной продукцией гормона роста, аденомой гипофиза или гиперплазией гипофиза. Могут встречаться спорадические формы. Достаточно известна эндокринологам именно эта проблематика, но также есть конституциональная высокорослость и другие формы гигантизма. 

Плещева Анастасия: Как часто встречаются аденомы гипофиза?  

Лилия Ростомян: Для начала я бы вам рассказала одну историю про аденому гипофиза. Я приехала из Льежа, это так называемая Долина Аденом. Руководитель нашего отделения, профессор Беккерс, в эпидемиологическом исследовании показал, что распространяемость аденомы гипофиза составляет 1 к 1000 населения. Это в 5 раз больше, чем ранее предполагалось. Но это не является особенностью этого региона, в других странах данная распространенность была подтверждена. Приоритетом наших научных интересов являются агрессивные формы аденом гипофиза, которые встречаются в рамках семейных аденом гипофиза. Часто эти формы связаны с мутацией в гене AIP. Это так называемая FIPA или familial isolated pituitary adenoma, это синдром, который был описан профессоров Беккером и его командой в середине девяностых. Он обратил внимание, что бывают семейные формы не только акрогигантизма. Также в рамках FIPA представлены все типы секреции аденом гипофиза, особенности этих аденом были достаточно подробно описаны.

Пациенты из семей FIPA и аденомы гипофиза с мутацией в AIP-гене характеризуются очень ранним возрастом дебюта заболевания и диагностики. Также у них встречаются очень большие инвазивные агрессивные опухоли гипофиза, которые очень сложно поддаются лечению. Если высокий уровень гормона роста, продуцируемый такими агрессивными опухолями, возникает в молодом возрасте до закрытия зон роста, то это часто приводит к гигантизму. Поэтому среди таких пациентов достаточно часто встречается форма акрогигантизма, если сравнить со спорадической AIP негативной группой, 32 против 6.

Плещева Анастасия: Многие дети гордятся, что они выше всех. В чем же проблема большого роста?

Лилия Ростомян: Считается, что быть высоким – это преимущество. Высокий рост может вас сделать выдающимся спортсменом, чемпионом, вас легко заметить в толпе. Но если не лечить избыток гормона роста, то это приводит к декомпенсации заболевания и в дальнейшем к инвалидизации. Как результат –  снижение продолжительности жизни.

Плещева Анастасия: Кто был самым высоким человеком?

Лилия Ростомян: Официально признан самым высоким человеком Роберт Вадлоу, у него был рост 279 сантиметров. Умер он в 22 года. Мы говорили о снижении продолжительности жизни таких пациентов, но в данном случае у него была инфекция нижних конечностей из-за травмы. Обычно такие люди живут до 40-50 лет.

Плещева Анастасия: Как понять, есть ли гигантизм у человека?

Лилия Ростомян: По аналогии с низкорослостью. Всё, что больше двух стандартных отклонений от средней популяционной нормы в плане роста можно отнести к гигантизму. Но не все высокие дети обязательно больны. 

Плещева Анастасия: Гигантизм обусловлен генетикой?

Лилия Ростомян: Хороший вопрос, он долго оставался без ответа. Чтобы решить эту проблему, мы организовали в 2011-м году большое международное многоцентровое исследование по изучению гигантизма. Туда вошли больше 200 пациентов с акрогигантизмом из 46 международных центров разных стран, в том числе российские. Мои российские коллеги достаточно успешно лечат гигантизм в России. В результате было выяснено, что наиболее часто встречающаяся причина генетического гигантизма – это мутация в гене AIP. Также в маленьком проценте случаев встречали синдромы типа MAS, Carney Complex.

В рамках этого исследования при конфиденциальной беседе оказалось, что у двух пациентов из NIH имеется очень интересная форма гигантизма, которую профессор Стратакис хотел бы изучать далее. Решили организовать более подробное изучение данной специфической формы гигантизма. Это была новая форма генетического гигантизма, которая встречается с младенчества. Ее назвали X-LAG или x-linked acro gigantism, акрогигантизм, связанный с X-хромосомой. Возникают ускоренные темпы роста с первого года жизни. Эти дети рождаются нормальными после нормально протекающей беременности и в нормальных семьях, а потом начинают очень активно расти. У большинства диагноз устанавливается до трех лет. На сегодняшний день описано 29 таких пациентов. Если их не лечить, они достигнут слишком больших цифр роста.

Плещева Анастасия: Расскажите про высоких людей с X-LAG синдромом.

Лилия Ростомян: Синдром был описан в конце 2014 года. Особенностью этого синдрома является очень ранний возраст дебюта, эти пациенты вырастают до очень высокого роста.

Плещева Анастасия: Из-за того, что у них не закрылись зоны роста и была возможность вырасти.

Лилия Ростомян: Подобная клиническая картина соответствует фенотипу самых высоких людей, которые нам известны. Самые высоки мужчина и женщина, которые занесены в книгу рекордов Гиннеса, предположительно имели этот синдром. Это не единственные примеры, таких достаточно много. В том числе есть гигант Константин из Бельгии. Его скелет выставлен в музее города Монса. И когда мы стали изучать гигантизм, нас очень заинтересовал этот скелет, его рост при жизни был 259 см. Нам удалось экстрадировать ДНК из этого скелета и определить, что у него именно то же самое заболевание – X-LAG синдром.

X-LAG синдром необычен не только своей клинической картиной, также у него очень интересная генетика. Обычно синдромы, ассоциированные с аденомой гипофиза, связаны с мутацией в единичном гене, который приводит к образованию опухолей в гипофизе. При X-LAG синдроме нет мутации, а есть дупликация. Дупликация участка на X-хромосоме. Очень много работ делается нашей научной группой, и в других центрах тоже его изучают. Мы определили, что очень высоко она экспрессируется в гипофизе и участвует также в регуляции роста, в отделе гормона роста посредством гормона роста релизинга, регуляции гормона роста релизинг-гормоном. Предположительно задействованы более высокие уровни: гипоталамус, нервная система. Вероятнее всего этот рецептом участвует в процессе роста и регуляции роста гормоном роста. 

После того, как X-LAG синдром был описан, его стали искать. Он был описан благодаря опыту генетических исследований в нашей интернациональный большой когорте, где он был выявлен в 10 % случаев. Он составляет вторую по распространённости генетическую причину акрогигантизма после мутации в гене AIP. Остальные причины неизвестны, это является нашим научным интересом в настоящее время. Также есть семейные гипофизы и семейные формы соматотропиномы, они остаются в большинстве случаев неизвестны генетически. Работа в этом направлении интересна и актуальна в данное время. Семейные формы также могут присутствовать при X-LAG синдроме. 

Плещева Анастасия: Гигантов в семье может быть несколько? 

Лилия Ростомян: Да, может быть несколько, и это является второй по частоте генетической причиной не только акрогигантизма, но и семейных аденом гипофиза, в данном случае семейных соматотропином. На сегодняшний день описано только три таких семьи. Скорее всего их больше, потому что они фертильны. То есть если они лечились и у них нет гипогонадизма, они могут иметь потомство и могут передать Х-хромосому с дупликацией. Пока известная такая передача только от матери к сыну. Во всех трех семьях мама с акрогигантизмом и X-LAG синдромом и сын, а в одной семье два сына. 

Что касается спорадической формы – это ещё одна уникальная особенность X-LAG синдрома. В процессе наших исследований мы обнаружили высоких людей, у которых не было дупликации, что странно. Мы предположили, что это форма мозаицизма. Было выявлено, что всего четверть клеток имеет дупликацию у таких пациентов. То есть достаточно всего четверти клеток организма, а в одном случае даже 16 % для того, чтобы произвести таких высоких людей.

Плещева Анастасия: Какие у вас дальнейшие планы?

Лилия Ростомян: Мы работаем во многих направлениях, приоритетом наших научных интересов остаются агрессивные формы аденомы гипофиза. Так как данные патологии остаются редкими, то прогресс в научных исследованиях невозможен без совместных работ. Я всегда очень радуюсь сотрудничеству с российскими центрами и всегда готова помочь из патриотических чувств. Я вижу, что российская наука находится на очень высоком европейском уровне.

Плещева Анастасия: Вам хорошего вечера, дорогие друзья, сегодня мы открыли чуть больше про дядю Стёпу, потому что поговорили о редких генетических мутациях. Большое спасибо, Лилия, до новых встреч. 

Лилия Ростомян: Спасибо.