Новые направления в терапии метастатического рака почки

Дмитрий Рощин: Добрый вечер, дорогие зрители и слушатели канала Mediametrics. Сегодня снова с вами передача «Разговор с онкоурологом» и я, Дмитрий Рощин. Сегодня мы затронем сложную тему «Новые направления в лечении метастатического рака почки». Для того, чтобы получить экспертное мнение об этой проблеме, мы пригласили известного в стране и за рубежом человека, врача, профессионала, который напрямую не является онкоурологом, однако внес и вносит огромный вклад в развитие онкоурологии в России, Дмитрия Александровича Носова. Здравствуйте, Дмитрий Александрович. 

Дмитрий Носов: Добрый вечер.

Дмитрий Рощин: Дмитрий Александрович занимает позицию руководителя онкологического отделения противоопухолевой терапии клиники Управделами Президента. И сегодня мы поговорим о линиях лечения метастатического рака почки и о новых подходах в лечении этого непростого состояния в онкологической практике. 

Дмитрий Носов: Прежде всего, спасибо, что пригласили для беседы на столь интересную тему. 

Дмитрий Рощин: Дмитрий Александрович, так как Вы занимаетесь онкоурологическими больными большой промежуток времени и имеете в нашей стране, в России один из наибольших опытов в лечении этих больных, и больных этих через Ваши руки прошло очень много, расскажите, как раньше лечился метастатический рак почки, чтобы нам было с чем сравнить. 

Дмитрий Носов: 15 лет назад казалось, что лечить было особо нечем, кроме интерферонов. Фактически, люди с этим заболеванием, метастатическим раком почки, были фактически обречены. Мы назначали интерфероны практически всем подряд в надежде на то, что, может быть, 3-4 % пациентов ответят на это лечение. Приблизительно представляя себе, что иммунотерапия является одним из основных методов лечения для данных заболеваний, но плохо понимая, на какие точки мы можем воздействовать, на какие мишени мы можем воздействовать, фактически, уже опускались руки. И у меня был даже такой этап, что мне казалось, надо глубже изучать другое заболевание.

Но так распорядилась судьба, что именно диссеминированный метастатический рак почки явился одним из первых заболеваний, для которых таргетная терапия выстрелила при этом заболевании. Оказалось, очень эффективные опции, очень эффективный метод лечения. И тут же проявился интерес к нему, поскольку психология устроена так, что в профессиональном сообществе о любом онкологическом заболевании вспоминают тогда, когда появляется эффективный метод лечения. И тут же все просыпаются, взбадриваются, думают, что же делать дальше. То же самое произошло и с почкой, это было 13 лет назад, когда появился первый таргетный препарат. 

В профессиональном сообществе о любом онкологическом заболевании вспоминают тогда, когда появляется эффективный метод лечения

Дмитрий Рощин: 13 лет – это уже срок. 

Дмитрий Носов: Да, это приличный срок. Мы начали видеть поразительный эффект, опять же, не у всех больных, у отдельных больных, но это было начало пути. Хотя было понятно, что опухоль, иммуногенная опухоль, зависит от состояния иммунной системы. И поскольку это заболевание уникальное, именно при этом заболевании на этапе генерализации могут случаться спонтанные регрессии, спонтанные ремиссии, не связанные ни с каким лечением. И эти состояния были описаны уже давно, еще 20-30 лет назад. Например, я на заре своей карьеры прочитал такой репорт в каком-то уважаемом иностранном журнале, что пациент с генерализованным процессом, метастатическим процессом путешествовал на консультацию из Австралии в Европу. И когда он прилетел в Европу, перелет долгий, он занимает полтора суток, двое суток, оказалось, что у него опухоль исчезла при исследовании.

Дмитрий Рощин: Произошел регресс. 

Дмитрий Носов: То есть настолько быстро, это не говорит, что во время полета.

Дмитрий Рощин: Возможно, действовали микродозы радиации при полете. 

Дмитрий Носов: Это не во время полета, на том этапе, когда он собирался. Видимо, он был в очень хорошем настроении, с хорошими надеждами путешествовал.

Естественные интерфероны были тем инструментом, которыми мы сможем каким-то образом активировать этапы противоопухолевого иммунного ответа, какие-то механизмы. Опять же, это неспецифический метод иммунотерапии. Он был единственным на тот момент и малоэффективным, к сожалению. 

Дмитрий Рощин: Раз уж мы углубились в такие воспоминания, перед тем, как мы начнем разговор, я хочу вспомнить тоже случай, который произошел в лечебном учреждении, где мы оба работали. Когда произвели пересадку почки пациенту с микрофокусом опухоли, развилась опухоль, метастатическая болезнь впоследствии, и удаление трансплантата вызвало регресс метастатических очагов. Цитирую Марию Игоревну Волкову, такой пациент тоже был, когда отмечен спонтанный регресс. Прошло достаточно большое количество времени, 13 лет. В настоящее время вся специализированная литература наполнена гайдлайнами по применению уже разросшейся группы таргетных препаратов. Больные подробнейшим образом разложены на группы прогноза, появились прогностические системы, они уже обновились за это время. И мы знаем все эти критерии, которые позволяют нам предсказать течение этого состояния при метастатическом раке почки. Но что не так с таргетной терапией? Я понимаю, что прогресс должен двигаться вперед, но какие основные провалы, разрушенные надежды, связанные с таргетной терапией, у каких категорий больных?

Дмитрий Носов: Я бы начал с тех надежд, которые сбываются. Во-первых, этот подход таргетной терапии эффективен у 30-40% пациентов. Эффект заключается в том, что при назначении таргетных препаратов происходит сокращение размеров опухоли. У отдельных больных этот эффект держится долго, в среднем продолжительность этого эффекта составляет чуть более года. Потом практически у подавляющего большинства больных наблюдается прогрессирование, в 80-90 % случаев через какие-то временные промежутки, то есть излечения не происходит. С одной стороны, этот подход эффективен у 40 % больных, а с другой стороны, 60 % пациентов не получают пользы от этой терапии. Это говорит о том, что мы не попадаем в мишень. Мы используем препарат, не имея в руках биомаркера, так называемого предиктора эффективности данного подхода. И порой мы идем по наитию. 

Подход таргетной терапии эффективен у 30-40% пациентов

Дмитрий Рощин: Мне эта мысль просто не дает покоя, о чем Вы сейчас сказали. Ведь когда смотришь рекомендации и смотришь ранжирование препаратов согласно группам прогноза, то в результате в некоторых категориях больных, в некоторых графах гайдлайнов все сводится к банальному перетасовыванию препаратов. Это же, по сути дела, не то, что от бессилия, но это тоже не таргетный подход при использовании таргетных препаратов?

Дмитрий Носов: Абсолютно правильно, мы используем таргетные препараты в не таргетной популяции больных, назначая их всем. Потом, если мы не получаем эффект на одном препарате, мы пытаемся использовать другой препарат, при этом вероятность того, что будет эффект, прогредиентно уменьшается. Если посмотреть на эти таргетные препараты, которые мы сейчас используем, то четыре из них принадлежат к одной и той же группе и воздействуют приблизительно на те же самые мишени. Может быть, некоторые из них воздействуют более сильно, может быть, у них у отдельных период полувыведения больше, отдельные обладают большей блокирующий способностью по отношению к этим мишеням. Но в целом, мишень для этих четырех препаратов одна. 

Дмитрий Рощин: А какая мишень?

Дмитрий Носов: Всего 10 препаратов мы используем, включая иммунотерапевтические. И для таргетных препаратов основной мишенью является рецептор к фактору роста эндотелия сосудов. Поскольку эта опухоль очень зависит от неоангиогенеза, от сосудообразования, и основная генетическая поломка при данном заболевании как раз кроется в том, что происходит быстрое и мало контролируемое образование сосудов вокруг опухоли. Воздействуя на эти рецепторы с помощью таргетных препаратов, мы блокируем сосудообразованием, опухоль уменьшается. Вот основная мишень, это как раз эти рецепторы либо факторы роста к этим рецепторам. Пожалуй, эта точка приложения основная для таргетных препаратов. Но сейчас появились новые поколения таргетных препаратов, которые уже воздействуют не только на эти мишени, но и на дополнительные мишени, с помощью которых опухоль может ускользать от ответа на таргетную терапию препаратами первого поколения. 

Дмитрий Рощин: Обходить эти сигнальные пути. 

Дмитрий Носов: Совершенно верно. Потому что сигнальная система огромная, сигнальных путей несколько десятков тысяч в клетке. И разложить все эти сигнальные пути на определенные точки сейчас невозможно, нужен огромный биоинформационный аналитик, много сил и времени. Я думаю, еще много времени пройдет, когда мы будем понимать молекулярный портрет опухоли для каждого пациента. Но тем не менее, появляются препараты, которые воздействуют на несколько мишеней одновременно, и, соответственно, повышается вероятность того, что мы добьемся успеха. Меняя один препарат на другой, уже мультитаргетный, мы можем перевести пациента в случае неудачи на другой вид препарата и опять получить эффект и т.д. И тем самым увеличивая продолжительность жизни больного на годы.

Еще много времени пройдет, когда мы будем понимать молекулярный портрет опухоли для каждого пациента 

Дмитрий Рощин: И надежду дожить до того момента, когда на рынок выйдет новый препарат.

Дмитрий Носов: На моей практике есть несколько пациентов, которые доживают до появления нового препарата с оригинальным механизмом действия. И назначая эти препараты, мы опять добиваемся ремиссии, например, с таргетов мы перешли на новые иммунотерапевтические препараты, мы получили эффект и так далее. Фактически, они являются живым примером успехов. 

Дмитрий Рощин: Если говорить про фокус-группы использования препаратов. Все-таки рак почки – это такое заболевание, где морфологическая структура достаточно разнородна. Это не такая гетерогенная группа, как рак предстательной железы, но тем не менее, очень много типов опухоли, очень много типов различных по своему ответу на таргетную терапию. Что превалирует, на какие фокус-группы морфологического строения действуют таргеты, чтобы потом перейти к другому механизму?

Дмитрий Носов: Я хочу сказать, что это не одно заболевание, безусловно, рак почки – это несколько заболеваний. Под этим зонтиком «рак почки» существуют несколько гистологических вариантов. Наиболее распространенный – это светлоклеточный почечно-клеточный рак. Есть и другие гистологические варианты: папиллярный рак первого и второго типа, собирательных трубочек, хромофобный рак. И для каждого из этих гистологических вариантов существуют свои молекулярные нарушения, молекулярные генетические поломки. Но даже если мы возьмем один гистологический вариант, светлоклеточный, почечно-клеточный рак, в нем существует огромный спектр генетических поломок. Я надеюсь, что мы доживем до этого момента, когда сможем делить опухоли, классифицировать не по гистологическому их варианту, подтипу, а тем молекулярным нарушениям, свойственным для каждого из них.

Светлоклеточный рак – наиболее типичный гистологический вариант при этом заболевании, как правило, все исследования были сконцентрированы именно при этом заболевании, поскольку больше всего пациентов. И все другие гистологические варианты остались в стороне. Сейчас мы в большей степени научились лечить этот наиболее распространенный вариант почечно-клеточного рака, светлоклеточный, и в меньшей степени понимаем, чем лечить другие варианты. 

Мы в большей степени научились лечить наиболее распространенный вариант почечно-клеточного рака, светлоклеточный, и в меньшей степени понимаем, чем лечить другие варианты 

Дмитрий Рощин: Редкие формы.

Дмитрий Носов: Редкие формы, совершенно верно. 

Дмитрий Рощин: Здесь не могу не процитировать двух людей, доктора Савелова из 62-й больницы, известного патоморфолога, и профессора Алексеева, которые раздельно высказали одну и ту же мысль, что было же все в порядке, была световая микроскопия, и было все ясно. Но иммуногистохимия все запутала, а молекулярная биология вообще все запутала. И поэтому сейчас очень много появляется таких диагнозов, и их иногда генерируют патоморфологи, что вообще непонятно, как лечить пациента. А что касательно токсичности таргетной терапии. У Вас накоплен большой пул больных, большой опыт. Все ли пациенты переносят эту терапию?

Была световая микроскопия, и было все ясно. Но иммуногистохимия все запутала, а молекулярная биология вообще все запутала

Дмитрий Носов: Вопрос переносимости терапии сейчас зазвучал наиболее остро. Во-первых, потому что появились мультитаргетные препараты воздействия сразу на несколько мишеней. Соответственно, увеличивается спектр токсических осложнений. И даже если взять самый первый препарат, который появился в 2004-м году, это был Сорафениб, то тот спектр токсических осложнений был совершенно неожиданным. Мы никогда, как химиотерапевты, не встречались с ладонно-подошвенным синдромом, например, не понимали, что это такое, как его лечить. И очень часто приходилось отменять препарат в связи с развитием токсических осложнений, поскольку мы не знали, что с ними делать. Но постепенно, с годами научились справляться с этими токсическими осложнениями, соответственно, удалось поддерживать интенсивность дозовых режимов. И это идет на пользу больному и позволяет пролонгировать тот эффект, который достигается.

Препараты непростые, и наиболее частые токсические осложнения – это артериальная гипертензия. Развитие этого токсического осложнения обусловлено тем, что они воздействуют на сосудистые рецепторы, которые регулируют ангиогенез, и через сложные механизмы все это реализуется в виде артериальной гипертензии. Но сейчас научились очень хорошо с ней справляться, существует огромное число препаратов, которые позволяют пройти через это относительно безболезненно. А с другой стороны, развитие артериальной гипертензии при назначении этих препаратов является маркером того, что мы на правильном пути. Если у пациента она развивается в течение ближайших трех-четырех недель после начала терапии этими препаратами, это хороший признак того, что, скорее всего, опухоль ответит на лечение, и мы добьемся хорошего результата. 

Второе осложнение – это ладонно-подошвенный синдром, бывают редкие виды осложнений, но в целом терапия токсичная, особенно для тех пациентов, которые получают терапию долго, которые отвечают на лечение, и когда уже проходит один-два года, а таких больных сейчас становится все больше и больше, пациенты нам говорят, что у них теряется качество жизни, им хочется быть более активными в жизни. Но вот эта кумулятивная токсичность порой создает очень серьезные проблемы.

Или взять другой препарат, Сунитиниб, с годами приема этого препарата усиливаются отеки, на лице особенно, и люди ощущают огромный дискомфорт, когда видят, что меняется облик. Несмотря на то, что болезнь контролируется, но качество жизни на определенном этапе может снижаться. Здесь надо создавать и надо искать новые препараты, которые были бы такими же эффективными, но не токсичными. 

Развитие артериальной гипертензии при назначении таргетых препаратов является маркером того, что мы на правильном пути

Дмитрий Рощин: Неправильное назначение препаратов, которое не идет в унисон с основными европейскими, американскими и нашими рекомендациями, отечественными, усиливает токсичность лечения, ограничивает применение линии терапии впоследствии у пациентов?

Дмитрий Носов: В повседневной практике мы сталкиваемся с таким явлением, когда мы рекомендуем один препарат. Пациент получает другой препарат, потому что препараты относительно дорогие. Он приходит к другому врачу, по месту жительства, ему говорят, что этого препарата нет, а вот этот есть. И пациент выбирает хотя бы то, что есть. Другой момент, когда мы начинаем уже терапию одним препаратом, но на каком-то этапе бесплатное обеспечение этим препаратом завершается, и по каким-то причинам вдруг одного препарата нет, а другой препарат есть. 

Дмитрий Рощин: Это называется по жизненным показаниям, по сути дела. 

Дмитрий Носов: Да, но они по жизненным показаниям меняются со временем то в одну сторону, то в другую, я имею в виду по названию препарата. Ему предлагают другой препарат, он вынужден переходить на этот препарат, поскольку он не может сам покупать его, он вынужден переходить на альтернативные препараты, и такие случаи тоже были. Наблюдается прогрессирование болезни, а когда возвращались к первому препарату, болезнь опять уходила. Это проблема следования гайдлайнам, рекомендациям российским, международным. Мы сейчас разработали очень хорошие российские клинические рекомендации. Они изложены в рекомендациях российского общества клинических онкологов, и была привлечена целая панель экспертов, проходило живое обсуждение этих рекомендаций. Конечно, мы призываем всех следовать им. 

Дмитрий Рощин: По мере возможности. 

Дмитрий Носов: Конечно, по мере возможности. 

Дмитрий Рощин: Одновременная комбинация препаратов себя не оправдала. И почему не оправдала, если мы говорим про блокирование сигнальных путей? Это токсичность, это результаты рандомизированных исследований, в чем проблема?

Дмитрий Носов: Основная проблема заключается в токсичности. Когда мы комбинируем два препарата, каждый по отдельности очень сложно переносится, то мы должны уменьшать дозы обоих препаратов, и при этом все равно сохраняется высокая токсичность. Пожалуй, это основная причина, почему мы не можем комбинировать таргетные препараты. Единственный пример, когда удалось это скомбинировать, правда, ценой очень высокой токсичности, это недавно утвержденная комбинация двух препаратов – Эверолимуса и Ленватиниба.

Дмитрий Рощин: Давайте поговорим о следующем шаге в лечении метастатического рака почки. Это новые препараты, новый подход иммунотерапии. Время сделало петлю, и мы опять вернулись к воздействию на иммунную систему. Я не химиотерапевт, но я онкоуролог, и считаю, что это маленькая революция в течении прогресса. И куча людей, пациентов, которые дожили до следующей линии и сейчас имеют опять надежду на продолжение лечения. Что такое иммунотерапия, когда это началось и как это используется в лечении метастатического рака почки?

Дмитрий Носов: Это очень серьезный прорыв лечения данного заболевания, и не только этого заболевания, этот новый иммунотерапевтический подход. Он оказался универсальным для многих онкологических болезней. Но если говорить об этом, как о революции, я бы сказал, что это была хорошо подготовленная революция. Было понимание того, что опухоль иммуногенна, она очень зависит от состояния иммунной системы. Были пациенты, у которых заболевание замораживалось. И несмотря на то, что существовали метастазы, они не росли, их число не увеличивалось, и это могло продолжаться годами, это наблюдалось у 10-15 % больных. Совершенно очевидно было, что достигнут какой-то баланс между опухолью и иммунной системой пациента. То есть на каком-то этапе им удалось договориться между собой, что они жили в таком перемирии, нейтралитете. И не было понятно, за счет чего достигается вот это перемирие, что там происходит.

Были проделаны очень серьезные исследования, в начале нулевых годов был выделен белок, который является своеобразным щитом для опухоли, который защищает опухоль от иммунокомпетентных клеток. Он вырабатывается опухолью, он ее защищает. Но если этот белок убрать, то опухоль лишается своего инструмента противоопухолевой защиты от иммунной системы. И оказалось, что этот механизм работает. Нейтрализуя этот белок с помощью антител, мы развязываем руки иммунной системе, и реализуется противоопухолевый иммунный ответ. Но, к сожалению, этот инструмент используется опухолью лишь у 20-30% больных.

Существуют еще и другие инструменты, которые нам предстоит открыть, надеюсь, в ближайшие годы, которые позволят увеличить эту цифру. Сейчас этот подход используется при десятке онкологических заболеваний. И вполне успешно. 

Нейтрализуя белок с помощью антител, мы развязываем руки иммунной системе, и реализуется противоопухолевый иммунный ответ

Дмитрий Рощин: Пациенты, леченные таргетными препаратами, и пациенты, не леченные таргетными препаратами, какая разница ответов на лечение новыми иммунотерапевтическими агентами, имеет это значение или нет?

Дмитрий Носов: Я думаю, что показывают исследования, что это большого значения не имеет. Но исследования были сфокусированы как раз на той подгруппе пациентов, которые уже получили терапию таргетными препаратами. И мы пока еще плохо понимаем, что происходит с такими больными. Работает ли иммунотерапевтический подход так же, а может быть, еще и лучше у больных, которые раньше не получали терапию.

Но вот сейчас исследования пошли по другому пути. Они решили скомбинировать таргетный подход и новый иммунотерапевтический подход для ранее не леченных больных. Пока эти исследования проводятся, мы можем оперировать только предварительными результатами.

Дмитрий Рощин: Все ли пациенты изначально подходят под лечение иммунопрепаратами? Я не имею в виду экспрессию белка, а именно соматически. 

Дмитрий Носов: Новый иммунотерапевтический подход отличается от таргетных подходов тем, что он лучше переносится. Меньше серьезных токсических осложнений наблюдается при его использовании. И в целом мы можем использовать его практически у всех пациентов, у пациентов с благоприятным, промежуточным, плохим прогнозом, ослабленных больных и так далее. Можно сказать, что этот подход более переносимый, и я не вижу тут ограничений по соматическому состоянию.

Единственное, те больные, у которых могут наблюдаться сопутствующие аутоиммунные заболевания. Иммунитет реагирует не только на опухоль, но может реагировать и на здоровые клетки. Особенно у тех пациентов, у которых есть сопутствующая патология, связанная с какой-то гиперреактивностью иммунной системы.

Второй очень важный момент – это то, что мы столкнулись с совершенно новым спектром токсических осложнений при использовании этого подхода. И по мере накопления опыта, использования этих препаратов, я могу сказать, что спектр этих токсических осложнений увеличивается. Может быть, они редки, не так часто, но это очень большой лист получается. Это и аутоиммунный нефриты, пневмониты, гепатиты и т.д. И все они носят аутоиммунный характер. 

Новый иммунотерапевтический подход отличается от таргетных подходов тем, что он лучше переносится

Дмитрий Рощин: Сейчас выработана какая-то система купирования этих осложнений?

Дмитрий Носов: Выработана, мы сейчас можем справляться с ними. Но эти осложнения непредсказуемы, они могут развиться фактически на пустом месте. У нас нет никаких предикторов того, что у этого пациента разовьется это осложнение, пневмонит, например, а у этого не разовьется, или нефрит разовьется или не разовьется. Но с другой стороны, мы знаем, что если эти осложнения развиваются, мы можем с ними справиться, назначать глюкокортикоиды, притормозить иммунный ответ, за счет этого здоровая ткань восстанавливается. Но у этой медали есть обратная сторона, что назначая глюкокортикоиды, мы блокируем противоопухолевый иммунный ответ. Поэтому очень обидно наблюдать, когда у пациента эти осложнения развиваются, и у пациента есть эффект от терапии, и мы вынуждены отказаться от этого вида терапии в связи с тем, что риски гораздо выше, чем возможная польза от данного вида лечения.

Дмитрий Рощин: Говоря про осложнения и про предикторы эффекта от лечения, переносимости лечения, не могу не задать вопрос узко профессиональный по поводу групп прогноза метастатического рака почки. Те системы критериев, которые на сегодняшний день существуют, применимы к иммунотерапии? Есть ли какие-то сигнальные системы, которые могут ответить на вопрос, с какой линии терапии у пациента надо начинать, и вообще, сработает ли у него иммунотерапия или нет? Кроме экспрессии белка соответствующего.

Дмитрий Носов: Эти критерии, эти модели прогностические. Они говорят нам о том, как течет болезнь, каково его естественное течение, насколько оно агрессивное или индолентное, менее агрессивное. То есть клетки быстро делятся или медленно делятся, это дает нам представление об этом. Но эта прогностическая система не дает нам представления о том, ответит ли конкретный пациент с каким-то прогнозом на данный вид лечения. Безусловно, мы понимаем, что пациенты с неблагоприятным прогнозом, плохим прогнозом, у которых средняя продолжительность жизни менее года, хуже всего отвечают на таргетную терапию. В целом, несколько лучше отвечают на новые иммунотерапевтические подходы. Но все равно эта группа больных плохого прогноза определенный вызов сейчас для нас, для онкологов, то, что мы еще не достаточно хорошо лечим это заболевание, и особенно этот контингент пациентов. 

Пациенты с неблагоприятным прогнозом, у которых средняя продолжительность жизни менее года, хуже всего отвечают на таргетную терапию

Дмитрий Рощин: Насколько может измениться прогноз для пациентов, не подходящий под критерии светлоклеточного почечно-клеточного рака? Насколько эти препараты и этот подход может изменить прогноз этих больных?

Дмитрий Носов: Все очень быстро развивается, быстро меняется. И сейчас будет инициировано клиническое исследование, в котором будет изучаться совершенно новый препарат при папиллярном раке почки. Причем будет производиться отбор пациентов по наличию мишени для данного препарата, что в общем-то удивительно для почечно-клеточного рака. То есть будет идти селекция больных. Мы надеемся, что она поможет более эффективно использовать этот препарат в определенной группе.

Надеюсь, мы реже будем назначать этот препарат у тех пациентов, у которых этой мишени, этой поломки нет. И в основном сконцентрируемся на назначении препаратов как раз в таргетной популяции. Но опять же, это исследование только начинается, загадывать рано, но мы все равно живем надеждой, что так и будет, поскольку это исследование третьей фазы, уже регистрационное исследование. Но вот исследование первой и второй фазы этого препарата продемонстрировало то, что этот подход и этот препарат именно у пациентов с гиперэкспрессией мишени, met-рецептора срабатывает. И сейчас надо более убедительно доказать, что именно у этих больных папиллярным раком, именно с этим молекулярным нарушением, с гиперэкспрессией либо с амплификацией met-рецептора этот препарат будет эффективен. Докажем это, надеюсь, в ближайшие годы. 

Дмитрий Рощин: Хотелось бы, так как на сегодняшний день век доказательной медицины результаты рандомизированных исследований, клинических исследований являются индикатором эффективности препаратов. Хотел получить от Вас краткий ответ по поводу того, какие исследования сейчас уже закончены по иммунотерапевтическим агентам, и каковы их результаты. У меня мысль мелькнула о том, что еще ведь никто не исследовал препараты, но это противоречит сути клинических исследований при синхронном раке многих локализаций, использование иммуннопрепаратов. И как они будут работать, тоже непонятно. В каких группах больных мы можем использовать иммунотерапию при лечении рака почки? 

Дмитрий Носов: Если говорить об этом новом терапевтическом подходе, то прежде всего, это препараты, направленные на рецептор программируемой смерти лимфоцитов, это моноклональное антитело. И один из этих препаратов, Ниволумаб, продемонстрировал во второй линии у тех пациентов, у которых прогрессирование было на таргетной терапии, относительно высокую эффективность. В 25-30 % наблюдалось сокращение размеров опухоли.

Надо сказать, что в сравнении с другим препаратом, стандартным для второй линии, на тот момент Эверолимусом, основное преимущество заключалась в том, что для тех 15-20 % больных, у которых наблюдался эффект относительно длительный, он был по своему качеству намного выше, чем у стандартного препарата. То есть качество этого эффекта было таково, что пациенты с этим заболеванием жили не один год даже после отмены этого препарата. Правда, это очень небольшая группа больных, 15 %, у которых этот препарат высоко эффективен. Но он позволяет говорить о том, что этот подход позволяет говорить об излечении для отдельных пациентов. И очень удивительно, что сохранился напряженный противоопухолевый иммунный ответ после отмены препарата. По разным причинам отменяли препарат, но тем не менее, пациенты находились в состоянии ремиссий годами.

Дмитрий Рощин: Да, это уже магия просто. 

Дмитрий Носов: Сейчас за ними наблюдают. Это говорит о том, что первоочередная задача заключается в том, что нам надо понять, как выделить эти 15-20 % пациентов, для которых этот подход с anti pd1 препаратами, Ниволумабом будет наиболее эффективным. То есть назначая его в 100 % случаев будем уверены, что мы попали в точку, и что у пациента будет длительная ремиссия, которая может быть сопоставима с излечением. 

Дмитрий Рощин: Если возвращаться к таргетной терапии, то она не сильно проявила себя в неоадъювантном режиме, в адъювантном режиме, если не брать отдельные фрагменты клинических исследований. Что мы ждем от иммунотерапии? Есть ли право использовать у нас эти препараты в неоадъювантном режиме, при неоперабельный формах или в адъювантной терапии? Здесь есть различия? 

Дмитрий Носов: Безусловно, и когда мы говорим о неоадъювантной терапии, мы имеем в виду предоперационную терапию у больных с метастатическими процессами, когда удаляется на каком-то этапе первичная опухоль. Имеется в виду почка. И здесь эффекты со стороны первичной опухоли гораздо реже, чем со стороны отдаленных метастазов. Это объясняется тем, что первичная опухоль более гетерогенна, чем метастазы. То есть она более разнородна, состоит из более разнородных опухолевых клеток, чем отдаленные метастазы. И по спектру генетических нарушений совпадает всего лишь 35 % опухолевых клеток в первичной опухоли. Метастазы отличаются от нее тем, что как раз из первичной опухоли отсепарировались те клоны, которые на тот момент были наиболее агрессивными. Это был эволюционный процесс для опухоли. Здесь уже опухоль более гомогенна.

Если говорить о перспективах использования таргетной терапии у пациентов, которым предстоит операция или которые с метастатической болезнью, то пока говорим о метастатической болезни, генерализованной болезни. Здесь надо сказать, что первичная опухоль слабо отвечает на лечение. Если говорить о тех пациентах, которые операбельные, у которых нет метастазов, и мы основной целью ставим улучшение результатов хирургического лечения, то эти попытки неоадъювантной терапии, предоперационной терапии, к сожалению, кроме того, что у 10 % больных наблюдалось некоторое уменьшение размеров первичной опухоли, не меняют биологию заболевания. И если суждено развиться рецидиву, он все равно развивается. При этом, назначая таргетные препараты на предоперационном, мы не улучшаем, не создаем для Вас более благоприятные условия. 

Дмитрий Рощин: Возможно, даже более сложные.

Дмитрий Носов: То же самое и об адъювантной терапии, послеоперационной терапии у тех больных, у которых удалили первичную опухоль. Послеоперационная терапия в течение года и более длительно не снижает риск развития рецидива заболевания. 

Дмитрий Рощин: Дмитрий Александрович, спасибо большое за то, что Вы пришли сегодня в нашу студию и дали такой заражающий оптимизмом экскурс в иммунотерапию. Спасибо Вам большое. 

Дмитрий Носов: Спасибо Вам.