Чем опасна надпочечниковая гиперандрогения для женщин?

Эндокринология

Тэги: 

Г. Табеева:

Программа «Женское здоровье» и я, её ведущая, Табеева Гюзяль.  Сегодня мы обсуждаем интересную тему, будем говорить о гиперандрогении, или гиперандрогенизме, наиболее часто встречаемых эндрокинопатиях у женщин. Гиперандрогения объединяет в себе множество заболеваний, которые обусловлены этим патологическим процессом.

У меня сегодня в гостях Сазонова Анна Игоревна, кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог национального медицинского центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени Кулакова. Анна Игоревна защитила кандидатскую диссертацию и является автором клинических рекомендаций по ведению женщин с врождённой дисфункцией коры надпочечников (ВДКН).

Давайте начнём с того, почему в настоящее время все больше и больше женщин обращаются к гинекологам и эндокринологам с жалобами на гиперандрогению? Вообще, что такое гиперандрогения? Почему её становится больше?

А. Сазонова:

На самом деле, это действительно так, это очень частая патология. Может быть, это связано с тем, что в СМИ, в различных средствах массовой информации часто циркулируют мнения о том, что у женщин должны быть всегда идеальная кожа, всегда толстая коса, всегда абсолютное отсутствие лишних волос на теле. Когда это не совсем соответствует действительности, сразу хочется найти какую-то патологию. Во многом это связано с тем, что при обращении к врачам начинается сдача огромного перечня анализов, в результате которых так или иначе у многих женщин находятся отклонения от норм, которые написаны на бланках результатов. Как следствие, женщинам назначаются терапии, причём, нередко небезопасные терапии, такие как, например, глюкокортикоидные препараты. Препараты преднизолон, дексаметазон и так далее нередко назначаются даже без поводов, поэтому, очень важно понимать, что гиперандрогения как таковая, на самом деле, это даже не диагноз, это совокупность симптомов, которые могут быть при огромном количестве заболеваний.

Эти заболевания могут быть связаны как с избыточной продукцией мужских половых гормонов, так и просто с повышенной чувствительностью к нормальным уровням гормонов. Симптомы очень разнообразны при андрогении: это и выпадение волос, это и гирсутизм, угревая болезнь, это нарушение менструального цикла, психологические нарушения, метаболические нарушения углеводного обмена, холестерина и т.д. Причём, симптомы могут встречаться далеко не только при гиперандрогении как таковой, они могут встречаться при сотнях разных других заболеваний. Поэтому очень важно правильно поставить диагноз, дифференцировать.

Г. Табеева:

Давайте расскажем о том, где у женщины вырабатываются мужские половые гормоны? В каких органах? Чтобы найти с этим связанную патологию, связать гиперандрогению с патологическом состоянием, нужно знать, где они продуцируются.

А. Сазонова:

Андрогенной активностью обладают очень многие гормоны в организме женщины. Традиционно к самым сильным андрогенам относятся тестостерон свободный/несвободный, дигидротестостерон, который образуется внутриклеточно, то есть это активная форма тестостерона, которая происходит в образовании на уровне органов мишени, это ДГАС, который образуется в надпочечниках. Это андростендион, который также образуется в надпочечниках. Почему и ставится часто диагноз гиперандрогении надпочечникового генеза, потому что основной источник гормонов – это надпочечники, хотя, часть из них образуется и в яичниках. Там тоже идёт образование половых стероидов, многие из которых обладают андрогенной активностью.

Г. Табеева:

Женщина приходит с вышеперечисленными жалобами, о которых вы сказали, особенно, жалобы на внешние проявления, в первую очередь. Она приходит к гинекологу или к гинекологу-эндокринологу, либо к эндокринологу, и назначается полный спектр анализов. Наверное, надо с них начать? Чтобы определить место, где патология есть, нужно знать полный спектр, правильно?

А. Сазонова:

Так и есть. Есть клиническая гиперандрогения, которую мы можем внешне, визуально оценить, есть лабораторная по уровню мужских половых гормонов. Единственное, что нужно помнить, что лабораторные методы исследования, которые у нас в настоящее время есть, создавались преимущественно для мужчин, поэтому они хорошо и точно показывают нам результат в мужском спектре на более высоких уровнях, чем в норме встречается у женщин. Когда мы говорим о незначительном превышении от лабораторных референсных значений, это не всегда значит, что, действительно, есть избыток того же тестостерона. Иногда это погрешность лаборатории. Существуют более точные методики, но они очень дорогостоящие и очень мало доступны. Безусловно, мы обращаем внимание на уровень мужских половых гормонов, но, помимо этого, мы обязательно должны посмотреть гормоны, которые нам помогут сказать, откуда взялся этот избыток мужских половых гормонов, какое, собственно, заболевание привело к гиперандрогении.

Г. Табеева:

Соотнести с клинической картиной, чтобы понять, насколько это необходимо лечить. Поскольку тема нашего разговора немножко будет сфокусирована на надпочечниковой гиперандрогении, давайте поговорим о ней. Я, как гинеколог – эндокринолог, часто сталкиваюсь с тем, что пациентка в анамнезе или в настоящее время получает, я думаю, что необоснованное количество препаратов, антиандрогенов, в том числе, как Вы говорили уже правильно, глюкокортикоидов. Только потому, что надпочечниковый андроген несколько выше уровня, поэтому, отсюда идёт довольно-таки интенсивная терапия. Насколько она необходима? Любая гиперандрогения любого генеза может проявляться всеми признаками, которые Вы перечислили?

А. Сазонова:

Мы достаточно неспецифичны, поэтому, при любом заболевании может проявляться, практически, одинаково. Если мы хотим узнать, действительно ли источник андрогенов в надпочечниках, нам нужно понять, есть или нет такое заболевание, как врождённая дисфункция коры надпочечников. По-другому она может называться врождённая гиперплазия коры надпочечников, или адреногенитальный синдром. Это генетическое заболевание. Не бывает такого, что у женщины не было его, и вдруг, с течением жизни оно развилось. Здесь нужно понимать, что симптомы появляются достаточно рано.

Это заболевание связано с тем, что в коре надпочечников образуются кортизолы вместо нужного гормона – те гормоны, которые находятся над генетическим блоком, то есть андрогены. Прежде всего, образуется много гормона 17-гидроксипрогестерона, он лежит непосредственно над блоком, но также повышается компенсаторно и ДГЭА, и андростендион, и тестостерон. При постановке диагноза мы ориентируемся на гормон 17-гидроксипрогестерон. Здесь очень важно знать, что его нужно сдавать в очень раннюю фазу цикла, не позднее пятого дня менструального цикла, потому что дальше он повышается. Сдавать его нужно строго вне беременности, потому что при наступлении беременности он повышается, особенно в первом триместре.

Г. Табеева:

Это вариант нормы, который не требует отслеживания. Встречаешь иногда ситуации, что сдают и наблюдают 17-оксипрогестерон во время беременности. Этого делать нельзя.

А. Сазонова:

Именно так, очень частая проблема. Идёт гипердиагностика состояния именно во время беременности, когда логично активируется вся кора надпочечников. В том числе и предшественники андрогенов, такие, как 17-гидроксипрогестерон. Если анализ сдан правильно, то ещё очень важно понимать, что его уровень, который пишут нам в лаборатории, не всегда соответствует тому уровню, с которого мы начинаем подозревать наличие заболевания. Если нам лаборатория написала, что, например, должно быть до 2,0 наномоль на литр, это отнюдь не значит, что показатель 2,5 будет являться патологичным. На самом деле, в каждом заболевании есть отрезные точки, после которой вероятность заболевания повышается. Для врождённой дисфункции такая точка составляет 6 наномоль на литр, или 2 нанограмма на мл (в российских лабораториях встречаются две единицы измерения). Если мы видим цифры, которые выше того, что нам написала лаборатория, но ниже этих отрезных точек, мы снимаем полностью этот диагноз. Это очень важно понимать, потому что тоже нередко приводит к гипердиагностике.

Г. Табеева:

То есть нам не требуется дальнейшая диагностика, мы этот диагноз уже исключаем. Если 17-оксипрогестерон выше указанных единиц, 6 наномоль на литр, либо 2 нанограмм на мл, тогда мы идём дальше для подтверждения диагноза. Что нам необходимо делать? Складывается впечатление, что, несмотря на то, что эти рекомендации приняты уже давно, очень многие не знают. Давайте расскажем, что нужно делать в этих случаях?

А. Сазонова:

В идеале, как проводится во всём мире, если мы видим, что 17-гидроксипрогестерон выше этих отрезных значений, но не достигает очень высоких цифр, выше 30, то нам для подтверждения нужно провести пробу синактеном. Синактен - это гормон, аналогичный АКТГ, гормону, стимулирующему кору надпочечников. Если у женщины вместо образования нужного гормона кортизола преимущественно поднимается 17-гидроксипрогестерон, это говорит о том, что у неё есть патология. Если же он не повышается, значит, патологии нет, значит, все идёт так, как должно быть. Проблема заключается в том, что синактен в нашей стране не продается и недоступен. Сейчас ведётся активная работа над этим, поэтому ожидается, что ближайшие несколько лет появится этот препарат.

Г. Табеева:

С чем это может быть связано?

А. Сазонова:

С проблемами регистрации этого препарата. Был перерегистрирован его аналог Синактен Депо, который у нас появился одно время, но потом снова исчез. Сейчас ведутся переговоры по поводу того, чтобы его зарегистрировать, начать производство в России, поэтому, в скором времени мы начнём его использовать, но, пока мы ограничены, не можем проводить диагностику так, как делается во всём мире. В настоящее время, если мы видим сомнительные, спорные или слишком высокие показатели 17-гидроксипрогестерона, мы направляем женщину на генетическое исследование на наличие мутации. Называется «Исследование наличия мутации в гене 21-гидроксилаза». Это исследование показывает нам наиболее частые мутации, которые могут происходить в гене и приводить к врождённой дисфункции.

Г. Табеева:

Насколько сложно сдать этот анализ в Москве и в других городах России?

А. Сазонова:

Сейчас все больше и больше лабораторий проводят этот анализ, в общем-то, исследование доступно, практически, в каждом городе. Другое дело, что в некоторых лабораториях точность исследований не высока. Поэтому мы доверяем проверенным лабораториям. Мы можем направить в нужную лабораторию, если есть подозрение, где анализ будет сделан точно и точно нам ответят на вопрос: есть проблема или нет проблемы.

Г. Табеева:

Если 17-оксипрогестерон выше 30, его значение намного выше нормативных значений, которые даются лабораториями, что делать в этом случае? Можно ли ограничиться только этим анализом и не сдавать генетическое обследование?

А. Сазонова:

В принципе, это возможно. Если значения очень высоки, то диагноз не вызывает сомнений. Здесь нужно помнить о том, что мутации бывают разные; бывают тяжелые, классические мутации, которые могут повредить ребёнку. Поэтому, если мы хотим провести генетическое консультирование и узнать, вообще, грозит это заболевание в более тяжелой форме ребёнку или нет, то на этапе планирования беременности мы рекомендуем сделать генетику. Мы сможем понять, как нам действовать – можем ли профилактировать во время беременности, специальную терапию назначать, чтобы предотвратить риск рождения больного ребёнка.

Для предотвращения передачи будущему ребёнку генетической мутации на этапе планирования беременности рекомендуется сделать генетический анализ

Г. Табеева:

Если мы останавливаемся на неклассической форме ВДКН, то, как мы понимаем, изначально она может никак клинически не проявляться. 

А. Сазонова:

В детском возрасте она проявляется не всегда. Иногда у детей наблюдается опережение роста, то есть до определённого возраста они могут быть самыми высокими в классе, но затем их рост постепенно замедляется. Этот признак может быть, может не быть. В зависимости от этого принимается решение детскими эндокринологами, нужно ли лечить эту патологию в детском возрасте. У мальчиков в дальнейшем проявлений заболевания никаких нет, а у девочек проявляются все классические симптомы гиперандрогении: чаще всего – дисфункция яичников, избыточный рост волос, выпадение волос, это проблема с вынашиванием беременности. Вынашивание беременности – это самая, так скажем, большая проблема у женщин с врождённой дисфункцией коры надпочечников. Поэтому, при планировании беременности мы прежде всего ориентированы на терапию таких женщин.

Г. Табеева:

Проводится ли скрининг детей на ВДКН?

А. Сазонова:

Проводится. Скрининг введён в нашей стране С 2006 года он проводится во всех роддомах России. Но скрининг проводится на классическую тяжелую форму ВДКН, это вирильная и сольтеряющая формы.

Г. Табеева:

Наиболее распространённая – это неклассическая форма. Если мы обследуем пациентку, возможно, уже с невынашиванием беременности, и видим, что, действительно, есть гиперандрогенизм надпочечникового генеза, мы ставим диагноз неклассическая форма в ВДКН. Что делать в этом случае, если она планирует беременность?

А. Сазонова:

В таком случае выбором будут препараты глюкокортикоидов. Как это объясняется? Если у нас в организме мало производится кортизола, мы можем дать кортизол извне. Тогда стимуляция надпочечников будет ниже, и, соответственно, понизится уровень всех андрогенов, которых много продуцируется в надпочечниках. Собственно, эти препараты у нас есть, это синтетические глюкокортикоиды. Они разные по продолжительности действия и немного разные по механизму действия, но все они направлены на компенсирование нехватки кортизола, которая существует при этом заболевании.

Г. Табеева:

И дексаметазон, в основном. Какие препараты мы можем назначить?

А. Сазонова:

Мы можем назначать любые препараты, на самом деле. Кортеф, метипред, преднизолон, дексаметазон. В принципе, допустим любой из препаратов. Единственное, что нужно помнить, что дексаметазон –единственный препарат глюкокортикоид, который проникает через плаценту. Поэтому, при беременности дексаметазон нежелателен. Проникая через плаценту, он может повысить уровень собственных глюкокортикоидов в крови ребёнка более, чем в 60 раз. Приводит ли это каким-то негативным последствиям? В нашей стране долгое время, целые десятилетия существовала практика назначения по поводу и без повода дексаметазона во время беременности. Сейчас проводятся исследования этих детей и обсуждается, что у них бывает. Но в мире такие исследования уже провели, хоть и в меньших объемах, и было показано, что у таких детей страдают поведенческие реакции, у них хуже обучаемость, у них больший риск метаболических нарушений – ожирения, сахарного диабета, повышение артериального давления и т.д.

Конечно, если мы можем предотвратить патологию у ребёнка, мы на это пойдём. Поэтому, если мы говорим о планирующей женщине, которая в любой момент может забеременеть, то в таком случае мы говорим о трёх препаратах - кортеф, который неудобен тем, что его нужно три раза в день принимать; это преднизолон, который принимается два раза в день; это метипред, который принимается один раз в день. Метипредом, скажем так, легче всего передозировать, но, в то же время он удобен для пациенток, поэтому часто чаша весов склоняется именно в сторону медипреда.

Г. Табеева:

Женщина может беременеть на фоне приема этих препаратов.

А. Сазонова:

Да, наступление беременности, восстановление своего цикла, восстановление овуляции, наступление собственной беременности – это главные критерии оценки качества нашей терапии. Мы не стараемся добиться абсолютно идеальных показателей лабораторных исследований, они могут не прийти в полную норму, но, если овуляция восстановилась – значит, все идёт по плану, значит, все идёт так, как нужно, дозу мы подобрали правильно. 

Г. Табеева:

Что является критериями пролонгирования терапии во время беременности? Либо есть уже утверждённые критерии, по которым до какого-то определенного срока беременности мы продолжаем терапию глюкокортикоидами?

А. Сазонова:

Во время беременности врождённая дисфункция может привести к невынашиванию на абсолютно любом сроке, поэтому в данной ситуации пока ещё чётких алгоритмов, чётких рекомендаций нет. Но, по законам логики, если беременность может прерваться в любой момент, то соответственно, лечить нужно до самых родов, а уже после родов решать вопрос об отмене. Хотя с этой точкой зрения, скажем так, не совсем согласны некоторые доктора в стране; они считают, что нужно лечить только на этапе, когда идёт закладка эмбрионов. Как только она завершена, дальше уже большой вероятности невынашивания нет, поэтому можно дальше не лечить.

Я сейчас занимаюсь активным набором беременных пациенток с врождённой дисфункцией. По моему опыту, всё-таки, если мы отменяем до 20 – 25-й недели, частота невынашивания выше. Поэтому всё-таки мы предпочитаем лечить до самых-самых родов. После родов мы можем подумать, потому что симптоматика у некоторых женщин достаточно мягко выражена, принимать ли глюкокортикоиды просто по жизни – это всегда обсуждается индивидуально с каждой конкретной пациенткой. У некоторых мы оставляем хоть на пожизненный приём терапию, у некоторых мы переходим на альтернативные симптоматические методы лечения.

ВДКН может привести к невынашиванию беременности на абсолютно любом сроке

Г. Табеева:

Доза глюкокортикоида во время беременности изменяется?

А. Сазонова:

В среднем, нет. Обычно все идёт на тех же дозах, которые были подобраны на этапе планирования беременности. Если назначаются, например, такие дозы, как четвертушка-половинка таблетки глюкокортикоида в сутки, это очень маленькие дозы, чтобы добиться хорошей компенсации. Обычно для того, чтобы поддержать беременность, чтобы предотвратить невынашивание, дозы требуется побольше – в среднем, одна-полторы таблетки в сутки.

Г. Табеева:

У вас большой опыт применения этих препаратов. Побочные эффекты есть от длительного приема глюкокортикоидов? 

А. Сазонова:

В любом случае, глюкокортикоиды - это не конфетки, не безопасный препарат. Главная сложность заключается в том, что, когда мы хотим понизить уровень андрогенов, мы вынуждены назначать больше глюкокортикоидов, чем в норме вырабатывают наши надпочечники. Поэтому мы всегда балансируем между передозировкой и недодозировкой. Это бывает весьма сложно.

Нередко, чтобы снизить до нормального уровня андрогенов, нам приходится давать супрафизиологические, то есть больше физиологических дозы глюкокортикоидов. Они могут приводить к побочным эффектам: это влияние на кости, большая склонность к повреждению костей, разряжению костной плотности, это влияние на желудочно-кишечный тракт, потому что глюкокортикоиды могут приводить к гастриту, к язвенной болезни и т.д., это больше склонность к повышению сахара крови, что очень актуально во время беременности, потому что часто стало появляться такое заболевание, как гестационный сахарный диабет, на фоне глюкокортикоидов мы видим это чаще. Исследования показывают, что у женщин с ВДКН, практически, в 70-80% случаев гестационный сахарный диабет будет, во многом благодаря этой терапии. Но, мы намеренно на это идём, потому что нам нужно сохранить беременность. Именно поэтому после родов мы можем думать, продолжать дальше терапию или нет. Если у нас найдутся более безопасные и более успешные методы для лечения, даже если они не будут лечить собственно причину и механизм заболевания, мы все равно на это идём с точки зрения безопасности.

Большие дозировки глюкокортикоидов имеют ряд побочных эффектов. В частности, разрушается костная ткань 

Г. Табеева:

Чтобы не вызвать передозировку, мы должны мониторить уровень 17-оксипрогестерона во время беременности на фоне приема глюкокортикоидов?

А. Сазонова:

На самом деле, сложно ответить на этот вопрос. Чётких рекомендаций нет. Мы пытались, у некоторых женщин мы мониторили эти показатели, у некоторых нет. Надо сказать, что, даже если показатели не в норме, а беременность у женщины протекает гладко, мы не считали это поводом увеличивать дозировки, и дальше протекало все точно так же гладко. Если же у женщины возникает угроза, лично я считаю целесообразным посмотреть уровень андрогенов, посмотреть 17-гидроксипрогестерон, тестостерон, как они поменялись в динамике. Если они вдруг резко возросли, то дозу тоже нарастить.

Г. Табеева:

Бытует мнение, что пол плода влияет на продолжительность терапии. Насколько это так? Насколько необходимо узнавать пол плода, женского либо мужского, чтобы знать, насколько долго мы должны продолжать начатую терапию?

А. Сазонова:

Такое мнение существует. Объясняется оно тем, что материнские андрогены якобы могут попасть в кровь ребёнка, и соответственно, если рождается девочка, то мамины андрогены могут на неё повлиять и вызвать у неё неправильное строение половых органов. На самом деле это не так. Материнские андрогены не проходят через плаценту. Единственный риск рождения ребёнка с патологией, когда девочки рождаются с нарушением строения, только когда сам ребёнок болен врождённой формой дисфункции коры надпочечников. Если в семье уже есть ребёнок с таким заболеванием и семья планирует беременность, то в таких ситуациях, действительно, оправдано назначение дексаметазона – препарата, который нельзя назначать во время беременности, как раньше мы говорили. Но это, скорее, экспериментальная терапия, она не применяется рутинно. Если мы берём обычные стандартные ситуации, когда мы знаем о наличии ВДКН и не знаем пол ребёнка – неважно, какого он будет пола, мамины андрогены на ребёнка никак не повлияют. Поэтому, в интересах вынашивания беременности лечим на протяжении всей беременности, до момента наступления родов.

Материнские андрогены не проходят через плаценту

Г. Табеева:

Такой вопрос: насколько необходимо или насколько нужно воздерживаться от приема глюкокортикоидов во время кормления грудью?

А. Сазонова:

Глюкокортикоиды немножко проходят в молоко, поэтому большие дозы, естественно, не показаны, но допустимы в дозах, которые применяются для лечения врождённой дисфункции коры надпочечников. Обычно в пересчёте на преднизолон не больше 10 мг, из каждых 10 мг преднизолона в молоко проходит, максимум, 28 микрограмм, тысячные доли. Считается, что для ребёнка это абсолютно безопасные дозировки. Поэтому, если женщину необходимо продолжать лечить и после родов, то мы можем с ней говорить о том, что это лечение безопасно.

Г. Табеева:

Но при неклассической форме ВДКН в ряде случаев этого делать не нужно, поскольку при кормлении грудью часто бывает лактационная аменорея.

А. Сазонова:

Да, если женщина снова запланирует беременность. Если же у женщины сохраняются только такие симптомы, как нарушение менструального цикла, или снова появляются признаки гирсутизма, акне и т.д., то в таком случае мы можем симптоматическую терапию назначить, как только это становится возможным с точки зрения лактации. Это решение вопроса симптоматической терапии в виде контрацептивов, антиандрогенов, которые мы можем назначить при любой причине гиперандрогении для достижения чисто косметического эффекта.

Г. Табеева:

Если пациентка не планируют беременность и выявляется неклассическая форма врождённой дисфункции коры надпочечников, то в этом случае мы можем не принимать глюкокортикоиды?

А. Сазонова:

Существуют разные точки зрения по этому вопросу. Есть доктора, в том числе, в нашей стране, в некоторых странах мира, которые считают, что лечить нужно обязательно, потому что, чем больше с течением жизни образуется, тем хуже и хуже протекает врождённый дисфункция. Рано или поздно это приводит к необратимым изменениям, нарушениям цикла и т.д. Если женщина когда-нибудь захочет беременеть, то не факт, что она сможет, придётся применять более тяжелую артиллерию. Но есть точка зрения, что глюкокортикоиды настолько небезопасны, что, скажем, давать их на протяжении всего репродуктивного периода, а это десятки лет, просто небезопасно, контрацептивы в данной ситуации более оправданы. Они дают такой же косметический эффект - чуть меньше растут волосы, чуть меньше выпадают волосы на голове, чуть легче проявление угревой болезни, они регулируют менструальный цикл, но при этом они дают меньше побочных эффектов, чем сами глюкокортикоиды. Какой точки зрения придерживается доктор, в общем-то, это нужно обращаться к конкретным докторам за получением той или иной точки зрения. В мире ведутся обсуждения, что лучше, но пока к единому мнению не пришли.

Г. Табеева:

Назначая оральные контрацептивы, мы добьемся эффекта снижения именно надпочечниковых андрогенов?

А. Сазонова:

В основном мы добьёмся эффекта того, что чувствительность волосяных фолликулов, кожи, сальных желёз будет ниже к имеющемуся уровню андрогенов. 

Г. Табеева:

Чувствительность андрогенных рецепторов. Андрогенные рецепторы одинаковы что к яичниковым андрогенам, что к надопочечниковым, поэтому, один из механизмов действия назначенных оральных контрацептивов – именно блок андрогенных рецепторов.

А. Сазонова:

На уровне органов-мишеней. Не на уровне образования избытка андрогенов, а на уровне чувствительности к ним. Симптоматически эффект мы получим, просто достаточно его будет или нет – в каждом случае по-разному. Некоторым женщинам не удается только на контрацептивах или антиандрогенах добиться хоть какого-то успеха, в таком случае назначается длительная, а то и пожизненная терапия глюкокортикоидами, несмотря на то, что женщина, например, дальше беременность не планирует.

Г. Табеева:

В том случае, если клинически никак не проявляется, у пациентки регулярный менструальный ритм, кожные проблемы отсутствуют, можем ничего не делать?

А. Сазонова:

Мы можем ничего не делать. Иногда врождённая дисфункция течёт очень-очень мягко. Есть множество женщин, у которых, например, первая беременность протекала очень хорошо, она даже не подозревала о том, что у неё могут быть проблемы с андрогенами, а, например, на этапе планирования следующей беременности случайно, как случайная находка, находится это заболевание. Безусловно, при ВДКН риск невынашивания высок, до 30%. Поэтому, если мы уже выявили, мы будем лечить эту патологию во время беременности. Если после родов никаких симптомов нет, то, в общем-то, считается, что можно и не лечить пациентку. 

Г. Табеева:

Какова вероятность передачи плоду этих мутаций, которые отвечают за развитие врождённой дисфункции коры надпочечников? Насколько часто развивается заболевание от матери у ребёнка, рождённого с неклассической формой ВДКН?

А. Сазонова:

Мутации, которые кодируют врождённые дисфункции коры надпочечников, передаются по аутосомно-рецессивному типу, то есть зависит от того, что у папы. У мамы оба гена повреждены, поэтому, однозначно, один повреждённый ген перейдёт от мамы. Дальше будет зависеть какая генетическая мутация, и будет ли она выявлена, у отца ребёнка. Если отец абсолютно здоров, у него нет ни одного повреждённого гена, значит все дети будут здоровыми, значит у них будет один повреждённый от мамы, один здоровый от папы, и суммарно здоровый ген победит. Если у папы будет носиться мутация, то тут 50/50.

Г. Табеева:

Стоит ли в таких случаях проводить программы экстракорпорального оплодотворения с генетическим отбором эмбрионов?

А. Сазонова:

Сейчас технически это возможно, но проводится достаточно редко. Имеет это смысл только в том случае, если у мамы одна мутации мягкая, одна тяжёлая, и у папы тоже очень тяжелая одна мутация, которую он не чувствует, он о ней не знает, но она есть, и с вероятностью 50% может передаться ребёнку. Тогда возможно применение таких методик, но обычно на это мы редко идём, потому что, всё-таки, это не очень развитая и не очень, скажем так, изученная методика. Генетическое консультирование эмбриона только недавно появилось. Обычно, если мы об этом подозреваем, то это проводится во время наступившей беременности, на 9 – 10-й неделе, где определяются, собственно, гены, которые выявлены у родителей, и пол ребёнка, чтобы определить, нужно дальше что-то делать или можно ничего не делать. Это инвазивная методика, мини-операция, которая, естественно, небезопасна во время беременности, поэтому риски потерять беременность есть. С учётом того, что у мамы и так ВДКН, редко кто на это, на самом деле, идёт.

Г. Табеева:

Если мы говорим о ситуации вне беременности, и оральные контрацептивы являются недостаточно эффективными, что в данном случае Вы рекомендуете? Какие антиандрогены Вы рекомендуете, чтобы помочь женщине выглядеть хорошо?

А. Сазонова:

Есть контрацептивы, которые содержит своем составе антиандрогены, есть антиандрогены отдельно. Это ципротерон (андрокур торговое название), это флутамид. Это препараты, которые снижают собственно выработку андрогенов. Они назначаются либо коротким курсом до получения результата, но в таком случае нужно рекомендовать женщине и косметические методики, чтобы после отмены терапии закрепить результат. Прежде всего, даже на фоне обычных мягких пероральных контрацептивов, мы рекомендуем различные методы – эпиляция, наблюдение у дерматолога, лечение повышенный сальности желёз, у трихолога параллельно лечение выпадения волос, чтобы мы получили максимальный результат.

Г. Табеева:

Часто пациенты спрашивают о таком препарате, как Акнекутан или Роаккутан. Часто ли Вам приходится назначать эти препараты в своей клинической практике? 

А. Сазонова:

Мне, как эндокринологу, очень редко приходится. В основном, этим занимаются дерматологи, у них больше опыт накоплен. Конечно, этот препарат очень эффективный, но и во многом достаточно токсичный. Поэтому, прежде чем назначить, безусловно нужно обследовать пациента, насколько безопасно для него будет назначение этого препарата. С точки зрения лечения угревой болезни, безусловно, это один из самых эффективных методов, которые только в настоящее время есть.

Г. Табеева:

Если мы назначаем такие антиандрогены как Флутамид, Андрокур, на котором Вы сейчас останавливались, насколько быстро мы можем планировать беременность после их отмены?

А. Сазонова:

Существуют определённые сроки, которые нужно выдержать после отмены, потому что эти препараты обладают тератогенным эффектом. Как минимум, полгода; в настоящее время считается, что даже больше – до восьми-девяти месяцев нужно выдержать интервал после отмены антиандрогенов прежде, чем приступать к планированию беременности.

Г. Табеева:

За этот срок может симптоматика вернуться?

А. Сазонова:

Может вернуться, но мы обычно с женщинами обсуждаем приоритеты. Если во главе угла стоит беременность – о косметике мы забываем до родов. Если для нас сейчас в приоритете косметика, тогда, соответственно, пока полечим, получим эффект, а потом уже будем планировать, после отмены.

Г. Табеева:

Насколько быстро можно планировать беременность после оральных контрацептивов? Считается, что можно сразу. Именно те оральные контрацептивы, которые содержат в себе ципротерона ацетат. Насколько быстро мы можем?

А. Сазонова:

В настоящее время считается, что должно пройти до 8-ми месяцев.

Г. Табеева:

Несмотря на меньшую дозу составляющей именно в оральных контрацептивах? 

А. Сазонова:

Это не совсем доказано. Дозы, действительно, малы, но, всё-таки, считается безопасным выдержать определённый интервал до наступления беременности.

Г. Табеева:

Понятно, все очень понятно и доступно. Мы с Вами много говорили о стёртых формах, неклассической форме врождённой дисфункции коры надпочечников. Затронем более редкую патологию, но классические формы, к ним относятся сольтеряющая и вирилизующая формы. Что Вы можете сказать? Когда они проявляются, в детском возрасте? Может, даже в период новорождённости можем заподозрить ситуацию? Что для этого нужно делать? Что нас наводит на то, что ребёнок болен?

А. Сазонова:

Пропустить патологию, на самом деле, сложно, потому что избыток андрогенов, о котором мы говорили, из-за того, что у человека мало вырабатывается кортизола, он при тяжелых формах намного более выражен. Вся симптоматика складывается из двух составных частей. На первое место выходят симптомы надпочечниковой недостаточности – падение артериального давления, слабость, обезвоживание, низкое давление даже в период новорожденности. До того, как был внедрен скрининг, многие детки даже умирали до момента постановки диагноза. Резкое потемнение кожных покровов, очень вялые детки – всё достаточно ярко проявляется. Если чуть менее выраженные мутации, то на первый план выходят симптомы как раз-таки гиперандрогении, но очень выраженной. Так как андрогенов много ещё во внутриутробном развитии, то у мальчиков особенно это не проявляется, а у девочек выражено в нарушении строения половых органов. Поэтому сразу при рождении можно понять, что что-то идёт не так, нужно проверять на эту патологию. По строению, просто по внешнему виду это можно заподозрить.

Сейчас, к счастью, летальные случаи, как раньше были, когда мальчики погибали, потому что у них не было характерных признаков, уходят в прошлое, потому что внедрили скрининг в роддомах. Всем деткам на вторые-пятые сутки берут из пятки кровь для анализа на шесть врождённых патологий, в том числе на адреногенитальный синдром, что позволяет пораньше поставить диагноз, вовремя назначить терапию. Сейчас уже многие дети дожили до взрослого возраста, сами женщины многие становятся мамами, живут активной, полноценной жизнью. Но все зависит от того, насколько рано мы поставим диагноз, потому что диагноз тяжёлый и требует пожизненной обязательной терапии.

Г. Табеева:

Как быстро мы можем начать, чтобы не потерять ребёнка? Я так понимаю, мы должны начать максимально быстро?

А. Сазонова:

Да. Обычно в первые дни после рождения она стартует.

Г. Табеева:

Дальше уже в зависимости от того, какие фазы?

А. Сазонова:

Дальше уже непростая задача, скажем прямо, потому что у нас нет препаратов, которые полностью бы имитировали работу нормальных надпочечников, поэтому, все равно, мы идём на определённые компромиссы. Всегда у детских эндокринологов сложная задача, потому что здесь очень важно подобрать такую дозу, которая и рост не будет тормозить, и к весу избыточному не будет приводить, в то же время подавит избыток андрогенов, который у ребёнка есть. Это непросто. Многие дети, к сожалению, не дорастают до высокого роста. Во взрослом возрасте, особенно мужчины, от этого страдают, или вообще, человеку очень сложно. Нам, взрослым эндокринологам, немножко проще, потому что нам, самое главное – компенсировать, то есть обеспечить, чтобы не было характерных симптомов надпочечниковой недостаточности. Это довольно просто, потому что во взрослом возрасте эти симптомы меньше. Самое главное, чтобы не было огромнейшего пула андрогенов, который будет мешать жизни и мужчин, и женщин.  Поэтому, с терапией немного проще.

Г. Табеева:

Классические формы мы разобрали. Мы не сказали, какие гены ответственны. Есть генетическое исследование?

А. Сазонова:

Генетическое исследование - это то же самое, просто мутации разные. Есть мутации точечные маленькие, которые приводят к выпадению лишь частично функций надпочечников, а есть тяжелые, когда целые участки генов повреждаются, замещаются или вообще выпадают. В таком случае развивается тяжёлая форма. Суть одна и та же. Заболевание одно и тоже. Вопрос в выраженности.

Г. Табеева:

Понятно. Но ведь гиперандрогения может быть связана не только с функциональными изменениями, а с образованиями как в яичниках, так и в надпочечниках?

А. Сазонова:

На самом деле, гиперандрогения может быть связана со множеством заболеваний; это и опухоли в яичниках или в надпочечниках, это заболевания других эндокринных желёз, например, недостаток гормонов щитовидной железы, избыток пролактина. Эти заболевания могут иметь другие проявления. Реже встречаются такие заболевания, как акромегалия - избыток гормона роста; это заболевание, болезнь или синдром Иценко-Кушинга, когда в организме образуется слишком много кортизола. Кроме классических симптомов гиперандрогении при всех этих заболеваниях будут и другие симптомы, такие как изменения по росту, изменения внешние, увеличение веса, появление растяжек на коже и т.д. Это уже дело очного эндокринолога – взглянуть на человека и понять, не должны ли мы подозревать более редкие патологии. Самая-самая редкая патология, который приводит к очень тяжелой степени вирилизации – это вирилизирующие опухоли, то есть опухоли, которые сами образуют избыток мужских половых гормонов.

Г. Табеева:

Как в надпочечниках, так и в яичниках?

А. Сазонова:

Они бывают или в надпочечниках, или в яичниках, но они чётко отличаются началом. Если все остальные заболевания развиваются очень плавно и мы не можем сказать, сколько лет уже у женщины существует гиперандрогения, то при опухолях мы можем чётко сказать, что это случилось два года назад, или год назад. Есть чёткий момент, когда прекратится менструальный цикл, когда резко стали расти волосы, когда резко стали выпадать волосы на голове.

Второе, когда мы смотрим андрогены – мы их смотрим, чтобы оценить. Здесь мы уже увидим истинное максимальное повышение этих гормонов, не вызывающее никаких сомнений. Скажем, в нашей практике была женщина, у которой уровень тестостерона был 170 при норме до 2,5. Уровень половых мужских гормонов превышен в десятки раз, здесь не вызывает никаких сомнений. Дальше задача – найти опухоль и её удалить.

Немножко сложнее диагностика других эндокринных заболеваний, скажем, таких заболеваний, как гипотиреоз – нехватка гормонов щитовидной железы. Она может проявляться очень неспецифически – слабость, утомляемость. Покажите мне женщину, которая на работе не слаба, не утомляется. В общем-то мы можем проверить абсолютно любую, делается это очень просто по уровню ТТГ, тиреотропного гормона. Если он в норме, значит, точно проблем нет, если он не в норме, то, конечно, нужно полечить, особенно, если женщина планирует беременность. Уйдут ли все симптомы гиперандрогении на этом фоне – нужно смотреть на фоне терапии. Но, часто бывает так, что все восстанавливается, цикл восстанавливается, уменьшаются признаки гиперандрогении.

Гиперпролактинемия, когда повышается уровень пролактина – ещё одно эндокринное заболевание, которое может приводить к неспецифичной симптоматике. Чаще всего она проявляется нарушением менструального цикла и выделениями из груди, но эти симптомы бывают иногда слабовыраженными, иногда бывают признаки только гиперандрогении. В таком случае мы тоже проводим диагностику. У нас существует гормон пролактин, который можно посмотреть в крови, мы можем его посмотреть в двух фракциях. Есть активный пролактин, а есть не активный, роль которого пока ещё в организме не ясна, но, во всяком случае, мы должны знать о том, что иногда повышение бывает тоже ложным.

Когда мы видим женщину с гиперандрогенией, алгоритм примерно такой: первое – выяснить, есть ли у неё нарушение менструального цикла. Если у неё вообще нет никаких проблем с вынашиванием беременности, с циклом, с овуляцией, вероятность того, что у неё будет эндокринное заболевание, в общем-то, ничтожна мала. Менструальный цикл – это тончайший механизм, какие бы результаты на лабораторном бланке мы не получили, все равно, наш организм точнее, чем всё, что может нам сказать лаборатория. Если же у женщины есть нарушение менструального цикла, то в первую очередь надо исключить три наиболее частые заболевания: неклассическая ВДКН, гипертиреоз, гиперпролактинемия. Если у нас есть подозрение, обычно внешние, мы таких женщин сразу видим, то мы исследуем уже более редкие патологии.

Г. Табеева:

Анна Игоревна, большое Вам спасибо! Довольно ёмко и всё понятно по полочкам разложили. И мне, как гинекологу–эндокринологу, и слушателям было понятно всё, остальное, конечно же, ни в коем случае нельзя ограничиваться только прослушиванием интернета и различных лекций, нужно в первую очередь обращаться к эндокринологам, не заниматься самолечением. Большое спасибо!