Редкие болезни печени. Болезнь Вильсона-Коновалова в практике клинициста

Эльхан Ибрагимов:

Здравствуйте, уважаемые слушатели и зрители, это канал Медиадоктор, программа «Гастроэнтерология», которую веду я, доктор Ибрагимов. Сегодня мы обсуждаем редкие патологии в заболеваниях печени, и поможет мне раскрыть тему сегодня мой гость – Розина Тэя Павловна, доцент кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени Ломоносова, доцент кафедры внутренних болезней, профболезней первого медицинского университета имени Сеченова. Тэя Павловна, здравствуйте. Большая Вам благодарность за то, что посетили стены нашей студии. Тема сложная. Я думаю, она интересна как слушателям и зрителям, так и той небольшой группе пациентов, которых мы лечим. Это очень интересно будет и для наших коллег, для врачей, которые давно не освежали свою эрудицию, свои институтские лекции.

Сегодня обсуждаем болезнь Вильсона-Коновалова и наследственный гемохроматоз. Можно отнести данную нозологию почти к орфанным, потому что встречается очень редко, но, тем не менее, мы имеем пациентов уже на запущенных стадиях. Тэя Павловна, дам Вам вступительное слово. Болезнь Вильсона-Коновалова – что это такое, почему болезнь носит такое двойное название, двух авторов, и с какой частотой встречается? 

Тэя Розина:

Добрый вечер. Болезнь Вильсона-Коновалова действительно относится к группе орфанных, и во всем мире, и в нашей стране это очень редкая нозология, встречается она с частотой примерно на 1 на 30.000 населения. Поэтому если посчитать, что в Москве население, допустим, 15.000.000 человек, то таких больных 500 на всю Москву, не больше.

Заболевание связано с накоплением меди в организме. Ребенок рождается с дефектным геном болезни Вильсона, нарушается выведение меди из печеночных клеток и из организма в целом, и потихоньку медь накапливается, откладывается в разных органах. Впервые заболевание было описано в начале 20-го века доктором Вильсоном, соответственно, он первым описал несколько пациентов с тяжелой неврологической симптоматикой, поэтому во всем мире заболевание известно под именем болезни Вильсона. А в нашей стране выдающийся отечественный невролог Коновалов описал и выпустил целую монографию, касающуюся больше висцеральных проявлений болезни, то есть поражения печени, почек и других внутренних органов. Поэтому у нас в стране традиционно заболевание называется болезнь Вильсона-Коновалова, во всем мире ее называют просто Wilson Disease.

Болезнь редкая, один на 30.000, но она наследуется аутосомно-рецессивным путем. То есть для того, чтобы заболевание проявилось, у человека должно совпасть 2 больных гена. Для пациентов скажу, что у нас у всех любой признак кодируется парой генов, у родителей есть один больной ген, один здоровый, поэтому болезнь у них никогда не развивается. Каждый из родителей передает своему ребенку по больному гену, у ребенка встречаются два больных гена, и тогда развивается болезнь.

Есть правило, что, если ты в одной семье нашел у кого-то болезнь Вильсона, нужно обязательно обследовать, в первую очередь, братьев и сестер. Потому что несмотря на то, что риск рождения больного ребенка в семье всего 25 %, у нас есть две семьи, где трое детей, и все трое больны болезнью Вильсона. Есть семьи, где один ребенок болен, есть семьи, где два больных, один здоровый и наоборот. Но, тем не менее, братья или сестры должны быть обязательно обследованы. И в связи с тем, что иногда заболевание выявляется и в двух поколениях, и родителей, и детей наших пациентов тоже обязательно нужно обследовать. 

Эльхан Ибрагимов:

Всех детей, у которых выявляется повышение трансаминаз, мы должны обязательно обследовать на болезнь Вильсона-Коновалова. Но почему-то мы встречаем больше и больше взрослых, у которых обнаруживается на стадии цирроза печени и уже тяжелая неврологическая симптоматика. В чем трудность диагностики, может быть, какая-то другая проблема – социальная, либо врачи не обращают внимания? Хоть и редкое заболевание, но пропускается часто. 

Тэя Розина:

Во-первых, ребенок рождается больным с детства, но так как он еще не успел набрать медь, никаких клинических проявлений при болезни нет. Потом, с течением жизни, медь накапливается, у кого-то клинические проявления есть в пятилетнем возрасте, но это достаточно редко. Все-таки чаще у более взрослых детей. И максимум появление первых симптомов заболевания – это интервал между 10 и 30 годами. Хотя в литературе есть описания появления первых клинических симптомов болезни Вильсона и в возрасте старше 60 лет. То есть человек жил, до 66 лет чувствовал себя здоровым, в 66 лет появился паркинсонизм, тремор в руках. У неврологов первая мысль, что это болезнь Паркинсона, оказалось проявление болезни Вильсона, но так бывает редко. Все-таки у подавляющего большинства больных проявления заболевания выявляются в возрасте от 10 до 30 лет.

И по данным литературы, и по нашим данным, почти у половины больных первым признаком болезни является декомпенсация цирроза. То есть у больных появляются отеки, асцит, это означает, что они много лет жили без клинических симптомов, они себя нормально чувствовали. В печени нет болевых рецепторов, поэтому при заболеваниях печени, как правило, ничего не беспокоит, человек может много лет жить, может сформироваться у него цирроз печени, и проявляется заболевание, только если уже появляются отеки и асцит, например, увеличивается в объеме живот, потому что там накапливается лишняя жидкость.

Если ребенок по каким-то причинам сдает биохимический анализ крови, то изменения печеночных ферментов выявляются существенно раньше, и тогда заболевание удается диагностировать до развития тяжелых проявлений. Совсем хороший вариант, когда мы обследуем братьев и сестер наших пациентов, у которых уже есть проявление, а у них еще нет. Иногда на доклинической стадии, то есть когда человека еще ничего не беспокоит, можно обследовать, выявить заболевание, назначить лечение. И при адекватном лечении клинические проявления болезни никогда не разовьются, он всю жизнь проживет, как здоровый человек, но будет вынужден всю жизнь принимать лекарства.

Сложности в диагностике связаны еще и с тем, что бытует миф о том, что при болезни Вильсона обязательно сосуществует поражение печени и центральной нервной системы. Наверное, надо сказать о том, что болезнь очень многогранная. Часть пациентов имеют только какие-то симптомы заболевания печени, у части пациентов никаких симптомов заболевания печени нет, выявляется только соответствующая неврологическая симптоматика, а у части больных эти разные проявления сочетаются. Но вот среди коллег бытует мнение, что обязательно должно быть и поражение печени, и поражение нервной системы, и если действительно у больного есть и то, и другое, диагноз ставится быстрее и легче.

У нас есть пациенты, которые 10 лет наблюдались с диагнозом гепатит неуточненной этиологии, есть у нас пациентка, которой правильный диагноз был поставлен только через 27 лет наблюдения, то есть это совсем крайний случай. Бывает, неправильно ставятся диагнозы аутоиммунного гепатита. Но еще один миф, который бытует среди коллег, что болезнь Вильсона – это болезнь только молодых людей, что старше 30 даже не нужно думать об этом заболевании. Это, конечно, не так. Есть обратиться к печеночной форме болезни, то в нашей практике самая «старая» пациентка поступила к нам в клинику с признаками декомпенсированного цирроза, ей было 54 года, и мы нашли у нее болезнь Вильсона. Она врач, но мы шутили, что доктора всегда болеют не так, как обычные люди, и поэтому у нее признаки появились в столь позднем возрасте. Болезнь редкая, доктора плохо ее знают, обычный врач-терапевт на приеме может никогда в жизни с ней не встретиться, поэтому это объяснимо. 

Сложности в диагностике связаны еще и с тем, что бытует миф о том, что при болезни Вильсона обязательно сосуществует поражение печени и центральной нервной системы.

Эльхан Ибрагимов:

Сколько проходит времени до развития декомпенсации цирроза печени? Мы говорили в рамках нашей студии про различные гепатиты, в том числе вирусные, мы говорили, сколько времени нужно вирусным гепатитам, без лечения имеется в виду, чтобы развился цирроз печени. Как обстоят дела с Вильсоном?

Тэя Розина:

С Вильсоном ничего не понятно, потому что в литературе есть описания трехлетней турецкой девочки, которая заболела ветрянкой, у нее при обследовании уже были выявлены признаки цирроза печени в исходе болезни Вильсона. То есть ребенок был обследован в связи с детской инфекцией, и в 3 года уже был сформированный цирроз. Есть у нас пациенты, у которых, допустим, неврологическая форма заболевания, какие-то симптомы появились в тридцатилетним возрасте, при этом признаков цирроза печени никаких не было. То есть при Вильсоне нет никакой закономерности, через сколько лет разовьется цирроз. Мутации у всех одинаковые в одном гене, но клинические проявления у пациентов очень разные. И на данный момент науке неизвестно, почему у одного больного такие симптомы, у другого другие. Сейчас исследуются возможные другие гены, которые могут влиять на проявление заболевания, но пока мы не можем. 

Эльхан Ибрагимов:

В данный момент о каком гене идет речь?

Тэя Розина:

Исследуются различные гены свертывания крови, в том числе, изучаются факторы окружающей среды. Вот, например, есть дети в одной семье, братья и сестры, у них точно одинаковые гены, одинаковые мутации гена болезни Вильсона, а клинические проявления могут быть абсолютно разные. Вроде как они дети одних родителей, мутации гена болезни Вильсона точно одинаковые, но проявления разные, пока непонятно. 

Есть дети в одной семье, братья и сестры, у них точно одинаковые мутации гена болезни Вильсона, а клинические проявления могут быть абсолютно разные.

Эльхан Ибрагимов:

То есть у кого-то могут быть абдоминальные проявления, у кого-то неврологические? 

Тэя Розина:

Да. Кто-то может проявить болезнь в 15 лет, а кто-то в 25 и в 30. Таких семей много. 

Эльхан Ибрагимов:

Как проявляется с неврологической стороны, и с абдоминальной? Есть разница?

Тэя Розина:

Бывают очень разные неврологические симптомы. Ребенок в школьном возрасте вдруг начинает себя плохо вести, плохо учится, у него меняется почерк, начинает писать мелкими буквами, ссорится с родителями, там бывают и неврологические, и психические симптомы. Иногда у больных развивается тремор, то есть начинают дрожать руки, голова, язык, развиваются насильственные движения, может развиваться слюнотечение, трудности в глотании. Болезнь может проявляться затруднениями при ходьбе, иногда человек не может говорить. То есть спектр неврологических проявлений очень большой.

Что касается признаков заболевания печени, то это может быть цирроз, декомпенсированный цирроз, заболевание может выявляться на стадии просто гепатита, когда в печени еще все очень мягко. Есть очень тяжелый вариант дебюта, когда у абсолютно здорового человека вдруг развивается острая печеночная недостаточность. Это одно из классических проявлений болезни Вильсона, и тут Вильсоновская острая печеночная недостаточность отличается очень плохим прогнозом. Почти 100 % больных без проведения экстренной трансплантации печени умирают. Поэтому если ты подозреваешь у больного острую печеночную недостаточность, его нужно срочно включать в лист ожидания трансплантации печени и срочно делать пересадку. 

Вильсоновская острая печеночная недостаточность отличается очень плохим прогнозом. Почти 100 % больных без проведения экстренной трансплантации печени умирают.

Эльхан Ибрагимов:

Если забегать вперед и говорить о лечении, как после трансплантации печени ведут себя пациенты?

Тэя Розина:

После трансплантации печени они не нуждаются ни в каком специфическом лечении, кроме иммуносупрессивной терапии для отторжения трансплантата. Считается, что генетический дефект уже отсутствует после того, как печень поменяли, и обмен меди у них полностью нормализуется. Они получают только препараты, которые способствуют сохранению донорской печени, препятствуют отторжению. 

Эльхан Ибрагимов:

Поменяли печень, проблема решилась. 

Тэя Розина:

Поменяли печень, проблема исчезла. Но тут есть один момент, это касается пациентов с неврологическими симптомами. Если у больного преимущественно абдоминальная форма, декомпенсированный цирроз, то пересадка печени решает все проблемы. А у неврологических больных бывает по-разному. Бывает, что неврологические симптомы улучшаются существенно, бывает, что не меняются, а есть часть больных, у которых развиваются после пересадки очень тяжелые ухудшения неврологической симптоматики, вплоть до глубокой инвалидности. Поэтому пересадка печени при неврологической форме заболевания – это очень обсуждаемый сейчас вопрос, и в мире нет общего мнения, стоит ли делать пересадку таким пациентам, потому что течение после пересадки непрогнозируемо. 

Эльхан Ибрагимов:

Но уровень меди нормализуется в крови, тем не менее?

Тэя Розина:

Да, но есть теория о том, что происходит быстрое перераспределение запасов меди после трансплантации. У меня есть 2-3 своих наблюдения, когда после пересадки печени больные становились глубокими инвалидами. 

Эльхан Ибрагимов:

Тэя Павловна, у Вас большой опыт лечения болезней Вильсона. Сколько пациентов Вы наблюдали, видели, лечили, и сколько на базе Вашей клиники, на базе клиники Евгения Михайловича Тареева наблюдается таких пациентов?

Тэя Розина:

Я работаю в клинике имени Евгения Михайловича Тареева, это одна клиника, но начинали заниматься болезнью Вильсона еще мои учителя – это Зинаида Георгиевна Апросина, Татьяна Михайловна Игнатова. И первые диагнозы были поставлены в клинике в 1986-м, 1987-м году. Мы учились у наших старших коллег из института неврологии, сейчас он называется Научный центр неврологии, там старейшее отделение в России, которое начинало заниматься неврологической формой болезни Вильсона. И вот уже около 30 лет клиника традиционно занимается болезнью Вильсона, мы собираем этих пациентов. На данный момент в нашей базе чуть более 180 пациентов. Часть из них продолжает наблюдаться, часть больных была из отдаленных регионов нашей страны, не все приезжают в клинику на контрольные наблюдения, но очень большая часть пациентов на связи, и по электронной почте мы с ними общаемся.

Эльхан Ибрагимов:

А первичных пациентов часто встречаете?

Тэя Розина:

В год, наверное, от 5 до 7-8 новых пациентов с болезнью Вильсона приходит, плюс есть же педиатрические стационары в Москве, которые тоже традиционно занимаются такими детьми. Это Научный центр здоровья детей, где большое патологическое отделение под руководством Александра Сергеевича Потапова, где много деток собирается с такой болезнью. Есть Российская детская клиническая больница, там гастроэнтерологическое отделение, Наталья Евгеньевна Щеголева им заведует. Когда деткам исполняется 18 лет, их выписывают во взрослый стационар, и они приходят наблюдаться, в том числе и к нам. То есть это либо дети от педиатров, либо это взрослые, как правило, получающие терапию.

Эльхан Ибрагимов:

Если говорить о первичных пациентах, их немного, но каков стандарт обследования, чтобы подтвердить данное заболевание?

Тэя Розина:

Первым делом, болезнь Вильсона надо держать в голове при обследовании любого пациента с заболеванием печени в возрасте до 40 лет точно, а то и больше. Бывает так, что у пациента есть две болезни печени. Например, у нас в клинике наблюдаются 3 пациента, у которых есть болезнь Вильсона и еще хронический гепатит C. Они все трое уже сейчас вылечены от хронического гепатита C, но иногда бывает так, что у пациента есть две болезни.

Бывали у нас ситуации, когда пациент поступает, и мы думаем, что у него совершенно другое заболевание, потом смотрим, находим болезнь Вильсона. Обязательно нужно смотреть уровень церулоплазмина в сыворотке крови. Это белок, который является одним из основных диагностических критериев. Во-вторых, пациента должен смотреть опытный окулист, подчеркиваю слово опытный, потому что часто бывают ситуации, когда к нам поступают пациенты, уже осмотренные офтальмологами по месту жительства. Пишут, что кольцо Кайзера-Флейшера – это второй диагностический критерий болезни Вильсона, отложение меди по периферии роговицы – не обнаружили, а потом наш офтальмолог в клинике смотрит и видит болезнь. Бывает, наоборот, приходит больной, у которого нашли кольцо Кайзера-Флейшера, а наш офтальмолог его не выявляет, то есть офтальмолог должен быть опытный, это должен быть доктор, который видел не одного пациента.

При неврологической форме заболевания кольцо Кайзера-Флейшера есть у подавляющего числа пациентов. А если у больного изолированная печеночная форма болезни, то там кольцо есть только у половины пациентов. Бывает так, что кольца Кайзера-Флейшера нет, церулоплазмин, он еще и белок острой фазы, может увеличиваться в ответ на любое воспаление, при беременности, при приеме пероральных контрацептивов. Поэтому есть часть пациентов, у которых нет снижения церулоплазмина в сыворотке крови, нет кольца Кайзера-Флейшера, а болезнь есть.

Известная австрийская группа исследователей опубликовала свои наблюдения, где у 20 % больных с абдоминальной формой не было ни кольца Кайзера-Флейшера, не снижения церулоплазмина.

Болезнь Вильсона надо держать в голове при обследовании любого пациента с заболеванием печени в возрасте до 40 лет точно, а то и больше.

Эльхан Ибрагимов:

Еще один довод к трудной диагностируемости заболевания. 

Тэя Розина:

Еще один обязательный критерий – это повышение суточной экскреции меди с мочей. Мы обязательно должны смотреть этот диагностический критерий, и он нам часто помогает уточнить диагноз. Ну и, конечно, сейчас доступно секвенирование гена, если есть какие-то вопросы, мы не уверены в диагнозе, то мы можем сделать генетическое исследование либо посмотреть восемь наиболее частых мутаций гена болезни Вильсона. Но доступно полное секвенирование гена, которое нам очень часто помогает поставить правильный диагноз. Болезнь сложная в диагностике. 

Эльхан Ибрагимов:

Сложная в диагностике, сложная и в лечении, потому что мы подключаем и неврологов, и окулистов, и гепатологи ведут, и педиатры начинают вести данных пациентов. 

Тэя Розина:

Есть еще ряд симптомов, которые не касаются ни поражения печени, ни поражения нервной системы. У девочек часто развиваются нарушения менструального цикла, и они, в первую очередь, приходят к гинекологам с дис- или с аменореей. Бывают спонтанные выкидыши при этом заболевании. Иногда наши больные оказываются у гематологов, потому что для болезни Вильсона характерно развитие гемолитической анемии. Избыток меди, который циркулирует в сыворотке крови, разрушает мембраны эритроцитов, развивается тяжелая анемия, иногда с тяжелыми гематологическими кризами, когда гемоглобин падает до 30 г в литре.

У двоих пациентов заболевание манифестировало с почечной колики. Проблема в том, что медь откладывается в почечных канальцах, вызывает повышенную экскрецию мочевой кислоты, это может приводить к развитию мочекаменной болезни, и первым симптомом может быть почечная колика. У нас есть трое пациентов, у которых первым симптомом была геморрагическая сыпь на ногах, напоминающая геморрагический васкулит, то есть настоящие кожные пурпуры, и только при тщательном обследовании было понятно уже, что это не геморрагический васкулит. То есть первым симптомом может быть совершенно разное. 

Избыток меди, который циркулирует в сыворотке крови, разрушает мембраны эритроцитов, развивается тяжелая анемия, иногда с тяжелыми гематологическими кризами, когда гемоглобин падает до 30 г в литре.

Эльхан Ибрагимов:

Чаще всего таких пациентов ведут гепатологи и неврологи. Если вовремя диагностировать, каков стандарт лечения?

Тэя Розина:

Мы обычно диагноз формулируем «болезнь Вильсона-Коновалова», либо абдоминальная форма, либо неврологическая, либо смешанная, ставим двоеточие и дальше перечисляем все те симптомы, которые у пациента встречаются. Например, цирроз печени такого-то класса по Чайлд-Пью с синдромом портальной гипертензии. Если была аменорея, пишем аменорея, если был гемолитический криз, пишем гемолитический криз, то есть перечисляем все симптомы. Но из диагностики мне еще хотелось бы добавить пару слов про МРТ. При неврологическом поражении выявляется достаточно характерное изменение в базальных ганглиях, и иногда МРТ головного мозга нам тоже помогает в диагностике.

Что касается лечения, то оно всегда вовремя. Если заболевание выявлено на ранней стадии, то лечение помогает предотвратить развитие симптомов. А если уже на стадии декомпенсированного цирроза, тем не менее, адекватное лечение позволяет полностью вернуть наших пациентов к обычной жизни. У них исчезают все симптомы, компенсируется заболевание печени где-то в течение года, полутора. Восстанавливается нормальный менструальный цикл у женщин, и дальше наши пациенты ведут обычную жизнь здоровых людей. У нас есть женщины, которые исходно поступали к нам с тяжелым циррозом, и есть даже девочка, которая родила со своим циррозом четверых абсолютно здоровых детей.

Из чего складывается лечение. Несколько слов о диете. Так как исключить поступление меди с пищей невозможно, рекомендуют ограничить прием продуктов, где ее слишком много. Этот список очень короткий: орехи, грибы, ракообразные, кофе, шоколад, печень, моллюски и бобовые. Все остальное можно. Дальше лечение складывается из приема препаратов, которые помогают вывести медь из организма. В России, к сожалению, не все лекарства зарегистрированы, но есть препарат, который называется D-пеницилламин, он был предложен для лечения болезни Вильсона еще в 1956-м году и до настоящего времени продолжает использоваться. Этот препарат увеличивает выведение меди с мочой, избыток меди потихонечку выводится. Сначала мы даем большую дозу, но обычно 1,5 грамма в сутки, и дальше, через полтора-два года лечения, у пациента исчезают все клинические признаки, исчезают отеки, асцит, желтуха, нормализуются все печеночные тесты, нормализуются признаки синтетической функции печени, то есть альбумин становится нормальным, факторы свертывания нормализуются. Почти у всех больных рассасывается кольцо Кайзера-Флейшера с выведением избытков меди.

Дальше мы переходим на поддерживающую дозу 750-1000 мг в сутки. Если пациент переносит D-пеницилламин, он получает дальше пожизненную терапию. Как правило, у больных, которые выполняют врачебные рекомендации, проблем никаких в жизни нет. Есть небольшая часть пациентов, которые не переносят D-пеницилламин. У нас есть пациенты, у которых развился волчаночноподобный синдром, есть у меня больной, у которого после выпитой таблетки купринила каждый раз повышается температура до 40.

Есть второй класс препаратов, которые используются в лечении болезни Вильсона, это соли цинка, здесь между гепатологами и неврологами есть небольшое разногласие. Неврологи любят препараты цинка, потому что на препаратах цинка никогда не развивается ухудшение неврологической симптоматики, а при приеме D-пеницилламина иногда такие ситуации возможны. Но исходя из нашего опыта, препараты цинка при тяжелом циррозе печени малоэффективны, они действуют очень медленно, у больного нет столько времени дождаться, пока препарат заработает, это во-первых. Во-вторых, к нам приходили дети от педиатров, которые получали цинк, которым лечение было начато на очень ранней стадии, еще до формирования цирроза печени, на препаратах цинка они формировали цирроз печени. У части детей было все в порядке, а некоторые приходили во взрослую клинику с циррозом.

Раньше мы при беременности боялись давать D-пеницилламин, меняли препараты на цинк, и к концу беременности и после родов иногда наблюдали обострение болезни. То есть нам, гепатологам, кажется, что препараты цинка не всегда эффективны у всех больных, особенно с тяжелыми циррозами. В мире есть альтернатива. Есть триентин, он зарегистрирован в Европе, в США. К сожалению, наши пациенты лишены этого препарата, и если развивается непереносимость D-пеницилламина, то встречаются некоторые сложности.

Препараты цинка при тяжелом циррозе печени малоэффективны, они действуют очень медленно, у больного нет столько времени дождаться, пока препарат заработает.

Эльхан Ибрагимов:

Мы часто обсуждаем то, что у нас арсенал препаратов всегда ограничен. В чем проблема регистрации данного препарата на территории Российской Федерации?

Тэя Розина:

Наверное, проблема заключается в том, что пациентов, которым нужен этот препарат, очень мало. Большинству больных подходит D-пеницилламин, мы можем пользоваться. У нас в базе, например, триентин нужен был бы всего 4 или 5 пациентам. И никто просто не занимался регистрацией препарата, это же должна быть воля фармкомпании – зарегистрировать препарат на территории Российской Федерации. А так как больных очень мало, просто фармкомпании в этом не заинтересованы. 

Эльхан Ибрагимов:

То есть неэкономично. 

Тэя Розина:

Наверное, для них это экономически не оправдано. 

Эльхан Ибрагимов:

А есть пациенты, которые для своего потребления покупают препараты за границей? 

Тэя Розина:

Есть у нас двое или трое больных, которые покупают триентин за границей. Сейчас это сопряжено с очень большими сложностями. Одна из наших пациенток покупала препарат в Европе, лечилась, препарат стоил в районе 300 € за упаковку, ее хватало больше, чем на месяц. Сейчас стоимость триентина очень выросла, она теперь нашла препарат в Японии. У нее волчаночноподобный синдром, она не может получать D-пеницилламин и покупает препарат за границей.

В принципе, есть еще один известный всем препарат тетратиомолибдат аммония, но он уже более 20 лет применяется только в клинических исследованиях, и до сих пор его в свободной продаже ни в Европе, ни в США нет. И сейчас идет исследование, вторая фаза закончилась, должна начаться третья фаза исследования, препарат похож на тетратиомолибдат аммония, может быть, в России тоже будет исследование, мы бы с большим удовольствием в нем поучаствовали, конечно, потому что больных много. 

Эльхан Ибрагимов:

Учитывая Вашу базу пациентов.

Тэя Розина:

Подавляющее большинство больных, даже с далеко зашедшим циррозом на фоне терапии D-пеницилламином, все-таки демонстрируют существенное улучшение всех симптомов, у них исчезают все проявления болезни, и они живут, как здоровые люди. Но части больных, у которых уже совсем тяжелые признаки поражения печени, приходится выполнять трансплантацию. Из нашей базы 5 или 6 пациентам выполнена трансплантация.

Большинство людей, которым выполнена трансплантация, живут дальше, достаточно хорошо, но все-таки ряду больных она необходима. Это больные с фульминантной печеночной недостаточностью и далеко зашедшим циррозом, когда препарат просто не успеет помочь, и пациент у нас может умереть на начальном этапе наблюдения, если мы не пересадим.

Есть такое правило в мире: даешь лечение на 3 месяца, если за 3 месяца видишь улучшение, значит пересаживать не надо. Еще европейские исследователи разработали шкалу оценки тяжести симптомов, по этой шкале можно посчитать количество баллов. Там разные показатели принимаются во внимание: билирубин, лейкоциты, факторы свертывания, и если 11 баллов и больше, лучше отдать больного на пересадку, потому что шансы его вылечиться достаточно небольшие. Но таких больных, реально совсем тяжелых, немного. 

Есть такое правило в мире: даешь лечение на 3 месяца, если за 3 месяца видишь улучшение, значит пересаживать не надо.

Эльхан Ибрагимов:

Есть ли еще какие-то особенности у беременных при болезни Вильсона? 

Тэя Розина:

Особенностей больших нет. На начальном этапе лечения мы, конечно, просим наших пациенток не беременеть, пока мы их не «вылечили» до клинически здорового состояния. Когда у пациентки после полутора-двух лет лечения полностью исчезает печеночная недостаточность, полностью нормализуются все анализы, то мы беременность разрешаем.

Обязательно делаем гастроскопию, потому что иногда у наших больных циррозом бывают варикозно расширенные вены в пищеводе, и если степень их расширения высока, то беременность может осложниться развитием кровотечения, тогда наши коллеги, хирурги-эндоскописты, помогают нам эти вены лигировать. Дальше мы, опять-таки, разрешаем беременность. Но тут приходит беременная пациентка, мы ей пишем справку, что беременность не противопоказана. И мы многократно сталкивались с ситуацией, когда пациентка приходит женскую консультацию, доктор-акушер на нее смотрит, читает ее диагноз, и первое желание, которое у него возникает, это прервать беременность. Начинает говорить, что у Вас цирроз, Вы с ума сошли, кто Вам разрешил рожать.

Бывают даже очень смешные случаи. Мы как-то из отдаленного региона получили письмо из родильного дома, где наша пациентка во время беременности находилась на госпитализации на 32 неделях беременности, с вопросом, можно ли ей пролонгировать беременность. Мы написали, что не видим иного выхода, как пролонгировать беременность до ее естественного родоразрешения.

Пациентки с болезнью Вильсона, компенсированные, прекрасно вынашивают беременность, проблем обычно никаких нет, плод, наоборот, забирает себе еще часть избытка меди, которая у наших пациентов может быть, и в ведении пациентов с болезнью Вильсона нет никаких абсолютно особенностей, к ним надо относиться, как к здоровым женщинам. Единственное, во время беременности нужно продолжать лечение препаратами, которые выводят медь. Часть авторов советует давать препараты цинка, мы из своего опыта не очень любим так делать, мы оставляем D-пеницилламин. В принципе, он обладает потенциальной тератогенностью, но в мире описано уже несколько сотен наблюдений на этом препарате, когда его применяли во время беременности, и триентин применяли во время беременности, и никакого повышенного риска рождения детей с врожденными патологиями не отмечено.

Рекомендуют в первые два триместра беременности снизить дозу препарата до 750 мг в сутки, в последнем триместре до 500. Связано это с тем, что иногда пациенткам приходится выполнять кесарево сечение по акушерским показаниям, иногда перинеотомию. D-пеницилламин может нарушать выработку коллагена, связей в коллагене для того, чтобы адекватно заживали послеоперационные рубцы. 

Когда у пациентки после полутора-двух лет лечения полностью исчезает печеночная недостаточность, полностью нормализуются все анализы, то мы беременность разрешаем.

Эльхан Ибрагимов:

Я думаю, после нашего сегодняшнего эфира будет некий образовательный эфир для наших коллег, и они не будут задаваться такими вопросами – прервать беременность или нет. Скажите, как обстоят дела с образовательным процессом именно орфанных заболеваний у студентов?

Тэя Розина:

Мы обязательно читаем студентам лекцию про болезнь Вильсона, и на третьем курсе, и на четвертом курсе мы их этому учим. Но болезнь действительно орфанная и очень редкая, и подавляющее большинство докторов с ней никогда не столкнутся. В последние годы мы намного реже получаем запущенных больных.

Если посмотреть нашу практику в конце 90-х – начале 2000-х годов, больные, которые длительно наблюдались с неправильным диагнозом, поступали в клинику существенно чаще. В последние годы врачи стали более информированы, лучше знают про болезнь, и в последние годы у нас появились случаи гипердиагностики. У нас есть в клинике три или четыре наблюдения, когда ставилась болезнь Вильсона, а потом пациент поступал к нам, и мы отказывались от этого диагноза.

Бывают ситуации, когда очень сложно провести дифференциальный диагноз, например, между болезнью Вильсона и аутоиммунным гепатитом, потому что болезнь Вильсона может протекать с очень выраженными иммунными нарушениями. Еще очень сложно бывает различить, если у больного есть холестатическое заболевание, например, первично склерозирующий холангит, у этих больных может повышаться суточная экскреция меди с мочой за счет холестаза. И, более того, при холестазе бывает и кольцо Кайзера-Флейшера. Поэтому иногда у нас есть наблюдения, где пациентка в течение полутора лет получала D-пеницилламин, мы не увидели ремиссии болезни, и только это сподвигло еще раз пересмотреть диагноз. В итоге у больной оказалось сочетание аутоиммунного гепатита с первичным склерозирующим холангитом. Но это объективные сложности в диагностике, это не потому, что доктора что-то не понимают, иногда клинические проявления бывают очень похожими, и поставить диагноз бывает сложно.

Совсем сложно, когда полечили пациента, и больной приходит уже к тебе на D-пеницилламине. Вот тут отказаться от диагноза болезни Вильсона бывает совсем сложно. Очень трудно понять, есть болезнь или нет. Тут, конечно, очень поможет полное секвенирование гена, оно стало доступно только в последние годы, но стоимость, конечно, не маленькая, около 35000 руб. стоит этот анализ, и мы не всегда его можем применить. 

Эльхан Ибрагимов:

Тэя Павловна, огромное Вам спасибо, что рассказали про свое большое наблюдение пациентов, про такое редкое орфанное заболевание, как болезнь Вильсона. 

Тэя Розина:

Спасибо за приглашение и возможность рассказать про наш опыт.

Эльхан Ибрагимов:

Это была программа «Гастроэнтерология», канал Медиадоктор, берегите себя, я прощаюсь с вами, до свидания.