Открытие роли Т-клеток в связанных с болезнью Альцгеймера заболеваниях предлагает новую стратегию лечения
Почти два десятка экспериментальных методов лечения, нацеленных на иммунную систему, проходят клинические испытания при болезни Альцгеймера, что является отражением растущего признания того, что иммунные процессы играют ключевую роль в повреждении головного мозга, которое приводит к спутанности сознания, потере памяти и другим изнурительным симптомам.
Многие разрабатываемые лекарства от болезни Альцгеймера, ориентированные на иммунитет, нацелены на микроглию, резидентные иммунные клетки мозга, которые могут повредить ткань мозга, если они активируются в неподходящее время или неправильным образом. Новое исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, показывает, что микроглия взаимодействует с другим типом иммунных клеток — Т-клетками — и вызывает нейродегенерацию.
Изучая мышей с повреждением мозга, подобным болезни Альцгеймера, из-за тау-белка, исследователи обнаружили, что микроглия привлекает мощные убивающие клетки Т-клетки в мозг, и что большей части нейродегенерации можно избежать, блокируя вход или активацию Т-клеток. . Результаты, опубликованные 8 марта в журнале Nature , предполагают, что нацеливание на Т-клетки является альтернативным путем предотвращения нейродегенерации и лечения болезни Альцгеймера и связанных с ней заболеваний, связанных с тау-белком, известных под общим названием таупатии.
«Это действительно может изменить наши представления о разработке методов лечения болезни Альцгеймера и связанных с ней состояний», — сказал старший автор Дэвид М. Хольцман, доктор медицинских наук, заслуженный профессор неврологии имени Барбары Бертон и Рубена М. Морриса III. «До этого исследования мы знали, что Т-клетки были в увеличенном количестве в мозге людей с болезнью Альцгеймера и другими таупатиями, но мы не знали наверняка, что они вызывают нейродегенерацию. Эти открытия открывают захватывающие новые терапевтические подходы. Некоторые широко используемые лекарства нацелены на Т-клетки. Финголомид, например, обычно используется для лечения рассеянного склероза, который является аутоиммунным заболеванием головного и спинного мозга. Вполне вероятно, что некоторые препараты, действующие на Т-клетки, могут быть перенесены в клинические испытания для лечения болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера развивается в две основные фазы. Сначала начинают формироваться бляшки бета-амилоида белка. Бляшки могут накапливаться десятилетиями без явных последствий для здоровья мозга. Но в конце концов тау также начинает агрегировать, сигнализируя о начале второй фазы. Оттуда болезнь быстро ухудшается: мозг сморщивается, нервные клетки умирают, распространяется нейродегенерация, и люди начинают испытывать трудности с мышлением и запоминанием.
Микроглия и ее роль в развитии болезни Альцгеймера интенсивно изучались. Клетки активируются и перестают функционировать по мере накопления амилоидных бляшек и тем более, когда тау начинает агрегировать. Дисфункция микроглии усугубляет нейродегенерацию и ускоряет течение заболевания.
Первый автор Сяоин Чен, доктор философии, преподаватель неврологии, задался вопросом о роли других, менее изученных иммунных клеток в нейродегенерации. Она проанализировала иммунные клетки в мозге мышей, генетически модифицированных для имитации различных аспектов болезни Альцгеймера у людей, ища изменения в популяции иммунных клеток, которые происходят в течение болезни.
Отражая раннюю фазу заболевания у людей, у двух линий мышей образуются обширные отложения амилоида, но не развивается атрофия головного мозга. У третьего штамма, представителя более поздней фазы, к 9,5-месячному возрасту развиваются клубки тау, атрофия головного мозга, нейродегенерация и поведенческие нарушения. У четвертой линии мышей не образуются амилоидные бляшки, тау-клубки или когнитивные нарушения; он был изучен для сравнения. Наряду с Ченом и Хольцманом в исследовательскую группу входили, среди прочих, Максим Н. Артемов, доктор медицинских наук, профессор патологии и иммунологии, пожертвованный выпускниками, и Джейсон Д. Ульрих, доктор медицинских наук, доцент неврологии.
Исследователи обнаружили гораздо больше Т-клеток в мозге тау-мышей, чем в мозге амилоидных мышей или мышей сравнения. Примечательно, что Т-клетки были наиболее многочисленны в частях мозга с наибольшей дегенерацией и самой высокой концентрацией микроглии. Точно так же Т-клетки были в изобилии в местах агрегации тау и нейродегенерации в мозгу людей, умерших от болезни Альцгеймера.
Дополнительные исследования на мышах показали, что два вида иммунных клеток работают вместе, создавая воспалительную среду, способствующую повреждению нейронов. Микроглия высвобождает молекулярные соединения, которые привлекают Т-клетки из крови в мозг и активируют их; Т-клетки выделяют соединения, которые подталкивают микроглию к более провоспалительному режиму.
Устранение либо микроглии, либо Т-клеток разорвало токсическую связь между ними и значительно уменьшило повреждение мозга. Например, когда мышам тау давали антитело для истощения их Т-клеток, у них было меньше воспалительной микроглии в их мозгу, меньше нейродегенерации и атрофии, а также улучшалась способность выполнять такие задачи, как строительство гнезда и запоминание недавних событий.
«Что меня очень взволновало, так это тот факт, что если вы предотвращаете попадание Т-клеток в мозг, это блокирует большую часть нейродегенерации», — сказал Хольцман. «Ученые приложили много усилий, чтобы найти методы лечения, которые предотвращают нейродегенерацию, воздействуя на тау-белок или микроглию. Как сообщество, мы не смотрели, что мы можем сделать с Т-клетками, чтобы предотвратить нейродегенерацию. Это выдвигает на первый план новую область, которую нужно лучше понять и терапевтически исследовать».